Ламивудин

Состав

действующее вещество: lamivudinе;

1 таблетка содержит ламивудина 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, лактоза моногидрат, кукурузный крахмал, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью белого или с желтоватым оттенком цвета. Допускается наличие слегка заметных вкраплений серого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05А F05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Ламивудин является аналогом нуклеозидов, активных в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и вируса гепатита В (HBV). Действие ламивудина связано с образованием внутриклеточного метаболита – ламивудина трифосфата, который ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ путем терминации цепи вирусной ДНК.

Ламивудина трифосфат является селективным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro, активен в отношении устойчивых к зидовудину штаммов ВИЧ. В комбинации с зидовудином снижает количество ВИЧ-1 и увеличивает количество CD₄-клеток, а также значительно снижает риск прогрессирования болезни и летальность от нее.

Продемонстрирован синергизм ламивудина и зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Обнаружено, что при возникновении резистентности к ламивудину у штаммов вируса, устойчивых к зидовудину, в то же время может восстановиться чувствительность к зидовудину. In vitro препарат оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и клетки костного мозга.

Ламивудин потенциально ингибирует репликацию вируса гепатита В, препятствуя проявлению активности обратной транскриптазы.

Фармакокинетика.

Всасывание. Препарат быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых составляет 80-85 %, у детей – около 66-68 %. Прием с пищей увеличивает время достижения максимальной концентрации, однако значительного влияния на биодоступность не оказывает, поэтому ламивудин можно принимать с пищей и без нее.

Максимальные концентрации ламивудина в плазме крови наблюдаются через 0,5-2 часа и составляют 1,3-1,8 мг/мл.

Распределение. Средний объем распределения достигает 1,3 л/кг, средний период полувыведения составляет 5-7 часов. Ламивудин имеет линейный фармакокинетический профиль в терапевтических дозах и низкое связывание с белками плазмы крови (приблизительно 36 %). Известно, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и цереброспинальную жидкость.

Метаболизм. Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин фосфорилируется до активного метаболита – ламивудина 5-трифосфата, который имеет длительный период полувыведения (от 10,5 до 15,5 часа) по сравнению с периодом полувыведения ламивудина. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами низкая вследствие невысокой степени метаболизма в печени (5-10 %) и низкого уровня связывания с белками в плазме крови.

Выведение. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками путем активной тубулярной секреции (менее 70 %), в незначительной степени (менее 10 %) – путем печеночного метаболизма.

Элиминация ламивудина нарушается при снижении функции почек, независимо от того, является это следствием болезни почек или пожилого возраста. В таких случаях необходима коррекция дозы.

Фармакокинетика ламивудина у детей в целом подобна таковой у взрослых. Но абсолютная биодоступность у детей до 12 лет ниже (55-65 %), а системный клиренс – выше.

Клинические характеристики

Показания

Ламивудин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами предназначен для лечения ВИЧ-инфекции.

Противопоказания

Ламивудин противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к ламивудину или к другому компоненту препарата в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вероятность метаболического взаимодействия низкая, учитывая ограниченный метаболизм препарата и низкий уровень связывания с белками крови, а также практически полное выведение его почками в неизмененном виде.

Ламивудин выводится преимущественно путем активной органической катионной секреции. Необходимо учитывать возможность взаимодействия с медикаментами, которые применяют одновременно с ламивудином, особенно тогда, когда основным путем выведения является активная почечная секреция с участием органической катионной транспортной системы (например, триметоприм). Другие препараты (например, ранитидин, циметидин) лишь частично выделяются таким путем, поэтому они не взаимодействуют с ламивудином. Препараты, которые выводятся преимущественно способом активной органической анионной секреции или гломерулярной фильтрации, очевидно, не приводят к клинически значимому взаимодействию с ламивудином. Наблюдается умеренное увеличение максимального уровня зидовудина (на 28 %) при одновременном назначении зидовудина и ламивудина, хотя в целом концентрация не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Применение 160 мг триметоприма и 800 мг сульфометоксазолу 1 раз в сутки вместе с ламивудином приводит к увеличению концентрации ламивудина в плазме крови на 43 %. Однако, если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы ламивудина не нужна. Эффект от применения высоких доз триметоприма и сульфаметоксазола не исследован.

Исследования in vitro показали, что рибавирин может снижать фосфориляцию пирамидин-нуклеозидных аналогов, к которым относится и ламивудин. Однако пока нет подтверждения фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при одновременном применении рибавирина и ламивудина.

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном применении этих двух препаратов. Поэтому ламивудин не рекомендуется применять в сочетании с залцитабином.

Одновременное применение препарата с пентамидином, сульфаниламидами, этанолом повышает риск развития панкреатита; с доксоном, диданозином, изониазидом, ставудином – периферической нейропатии.

Особенности применения

Ламивудин не рекомендуется применять в виде монотерапии.

Пациенты должны осознавать, что лечение современными антиретровирусными препаратами, включая Ламивудин, не уменьшает риск передачи ВИЧ-инфекции половым путем или с инфицированной кровью, поэтому они должны применять соответствующие меры предосторожности.

У пациентов, которые лечатся Ламивудином или любым другим антиретровирусным препаратом, существует риск развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции. Поэтому нужен тщательный контроль врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными инфекциями.

Почечная недостаточность: у пациентов с умеренным и тяжелым степенью почечной недостаточности увеличивается концентрация ламивудина в плазме крови вследствие снижения клиренса. Поэтому дозы для них следует уменьшить.

Тройная терапия аналогами нуклеозидов: сообщалось о высоком уровне вирусологической недостаточности и появлении резистентности на ранней стадии при совместном назначении ламивудина и тенофовира дизопроксил фумарата и абакавира, также как и тенофовира дизопроксил фумарата и диданозина в режиме дозирования 1 раз в сутки.

Панкреатит: описаны единичные случаи панкреатита у пациентов, принимавших ламивудин. Однако не полностью установлено, они связаны с применением препарата или является следствием ВИЧ-инфекции. При появлении первых клинических (боль в животе, тошнота, рвота) или лабораторных симптомов, указывающих на развитие панкреатита, лечение ламивудином необходимо прекратить до момента, пока диагноз панкреатита не будет исключено.

Лактоацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом: при лечении ВИЧ-инфекции на фоне применения отдельных антиретровирусных аналогов нуклеозидов или их комбинации, включая ламивудин, сообщалось о случаях лактоацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, иногда с летальным исходом. В основном эти случаи наблюдались у женщин. Клиническими признаками, которые могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза, являются общая слабость, анорексия и внезапное неожиданное уменьшение массы тела, гастроэнтерологические симптомы и симптомы со стороны дыхательной системы (диспноэ и тахипноэ). Поэтому необходимо быть осторожными при назначении Ламивудина всем пациентам, особенно тем, у кого имеются факторы риска заболевания печени. Если у пациента возникают клинические или лабораторные признаки лактоацидоза или гепатотоксичности (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз, даже при отсутствии заметного увеличения трансаминаз), лечение Ламивудином необходимо прекратить.

Митохондриальные дисфункции: было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения различной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у ВИЧ-отрицательных младенцев, которые попали под влияние нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальном периоде. Среди побочных действий главным образом сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто носили транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, конвульсии, аномальное поведение). Являются ли неврологические нарушения транзиторными или постоянными, пока неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, который попал под влияние нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно, должен находиться под клиническим и лабораторным наблюдением и полностью исследованым на возможность возникновения митохондриальных дисфункций в случае появления соответствующих признаков и симптомов.

Перераспределение жировых отложений: перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирения центрального генеза, увеличение жировых отложений в дорсоцервикальних участках (горб буйвола) и их уменьшение на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы в крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию.

Как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов, существует возможность возникновения одного или более специфических побочных симптомов, которые в целом могут принадлежать к явлениям липодистрофии. Существуют данные, что риск их возникновения при применении разных препаратов этой группы разный.

Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологический характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-болезни, возраст пациента, продолжительность антиретровирусной терапии, которые играют важную роль и могут иметь синергический эффект.

Долговременные последствия вышеупомянутых побочных действий на данное время неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов в сыворотке и глюкозы в крови. Лечение нарушения в распределении липидов проводить согласно клиническому состоянию.

Синдром иммунного восстановления: у ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальну оппортунистическую инфекцию и вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактерими или Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо без задержки исследовать и при необходимости начать их лечение. В становлении иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гийена-Барре), хотя их начало является более вариабельным, может возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Болезни печени: пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые лечатся комбинированной антиретровирусной терапией, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующей Инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, должны находиться под медицинским наблюдением. В случае появления признаков ухудшения болезни печени для таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»)

Пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита В: клинические данные свидетельствуют, что у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, вероятно обострение гепатита в случае прекращения лечения Ламивудином, которое может иметь более тяжелые последствия у больных с декомпенсацией заболевания печени. Поэтому у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В.

Остеонекроз: хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом у пациентов с запущенной болезнью и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности в суствах или двигательных нарушениях.

Ламивудин нельзя применять с другими препаратами, которые содержат ламивудин или эмприцитабин.

Профилактика инфицирования после контакта с вирусом. Международные директивы (Центр контроля и предупреждения заболеваемости, июнь 1998 г.) рекомендуют в случае случайного контакта с ВИЧ-инфицированной кровью, например, при ранении иглой, немедленно (в течение 1-2 часов) назначить комбинацию зидовудина и ламивудина. В случае повышенного риска инфицирования в схему необходимо включить ингибитор протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение 4 недель. Несмотря на быстрое назначение антиретровирусных препаратов, сероконверсия все же возможна.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность: данные о безопасности применения ламивудина в период беременности у человека ограничены. Исследования на людях показали, что ламивудин проникает через плаценту. Применение препарата во время беременности оправдано лишь в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Хотя исследования на животных не вполне прогностические для человека, данные, полученные в опытах на кроликах, свидетельствуют о возможном риске ранней гибели эмбрионов.

Сообщалось о легком неизбежном повышении уровня лактата в сыворотке крови, что может быть следствием нарушения функции митохондрий у новорожденных и младенцев, на которых имели влияние нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в период беременности или родов. Клиническое значение этого повышение уровня лактата в сыворотке крови неизвестно. Существуют также редкие сообщения о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинная взаимосвязь этих проявлений с воздействием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время беременности или родов не установлен. Эти данные не имеют отношения к рекомендациям по применению антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ у беременных.

Лактация: эксперты системы здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам отказаться от кормления грудью своих младенцев с целью избежания передачи ВИЧ-инфекции. После перорального применения ламивудин экскретируется в грудное молоко человека в тех же концентрациях, в которых он был в плазме крови (1-8 мкг/мл). Поскольку ламивудин и вирус проникают в грудное молоко, матерям, принимающим препарат, не рекомендуется кормить детей грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствуют, фармакология ламивудина не дает оснований ожидать какого-либо негативного влияния. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов Ламивудина.

Способ применения и дозы

Лечение Ламивудином назначает специалист, который имеет опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Ламивудин можно принимать независимо от приема пищи.

С целью обеспечения приема полной дозы препарата желательно таблетку проглатывать целиком, без измельчения. Для лечения пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, можно измельчить и добавить к небольшому количеству пищи или жидкости, которые следует употребить сразу после измельчения.

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг

Рекомендуемая доза Ламивудина – 300 мг в сутки (1 таблетка 2 раза в сутки или 2 таблетки 1 раз в сутки).

Пациенты с почечной недостаточностью

У больных с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности концентрация ламивудина повышается вследствие снижения клиренса, поэтому дозы для лечения пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин следует уменьшить. Для детей с почечной недостаточностью дозу уменьшать в том же процентном соотношении.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данные, полученные при лечении пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что ламивудин не оказывает существенного влияния на функцию печени. Поэтому необходимости в коррекции дозы в этом случае нет.

Пациенты пожилого возраста

Специальных данных нет, однако рекомендуется уделять особое внимание этой группе больных в связи с возрастными изменениями, например снижением функции почек и нарушением гематологических показателей.

Дети.

Ламивудин в данной лекарственной форме применять детям с массой тела не менее 30 кг.

Передозировка

Данные о случаях острой передозировки у людей ограничены. О летальных случаях сообщений не было. Специфических явлений или симптомов, характерных для передозировки, не обнаружено.

В случае передозировки за пациентом нужно наблюдать и при необходимости осуществлять комплекс стандартной поддерживающей терапии. Поскольку ламивудин выводится путем диализа, при передозировке можно применять гемодиализ, но этот способ лечения недостаточно изучен.

Побочные реакции

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, анорексия и/или снижение аппетита, боль в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), повышение уровня амилазы сироватки крови, гепатит, панкреатит.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница или нарушение сна, парестезии. Описаны случаи периферической нейропатии.

Со стороны дыхательной системы: кашель, симптомы простуды.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь на коже, алопеция, ангионевротический отек.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Со стороны опорно-двигательной системы: артралгия, миалгия, миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с такими факторами риска как поздние стадии ВИЧ-инфекции или длительная комбинированная антиретровирусная терапия.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперлактатемия; лактоацидоз, иногда летальный, ассоциированный с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом; перераспределение жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»).

Другие: повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции.

Срок годности

2 года

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ^оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 6 контурных ячейковых упаковок в пачке.

Условия отпуска. По рецепту.

Производитель

ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, м. Киев, вул. Бориспольская, 13.