Левицитам 250

Основные физико-химические свойства: таблетки 250 мг или 500 мг –таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Код ATХN03A Х14.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Леветирацетам – производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо- 1-пирролидин-ацетамида) – по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo допускают, что леветирацетам не изменяет основных характеристик нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са²⁺ путем частичного угнетения тока через Са²⁺ каналы N-типа и снижение высвобождения Са²⁺ из интранейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, вызванное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфичными участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, который принимает участие в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты дают возможность предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснить механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая просудорожного эффекта. Основной метаболит неактивный.

Активность препарата подтверждена относительно как фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/ фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика имеет линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики подобен у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме можно предусмотреть, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому мониторить плазмовые уровни леветирацетама нет необходимости.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4 часа после приема орального раствора).

Всасывание. После перорального приема леветирацетам хорошо абсорбируется из пищеварительного тракта. Степень всасывания леветирацетама не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100 %. Максимальная концентрация в плазме (С_max) достигается через 1,3 часа после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) – 43 мкг/мл. Равновесная концентрация достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата.

Распределение. Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10 %. Объем распределения (V_d) составляет примерно 0,5-0,7 л/кг, что приблизительно равно общему объему воды в организме.

Метаболизм. Метаболизм леветирацетама в организме человека незначительный. Основной путь метаболизма (24 % дозы) – ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование основного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Гидролиз ацетамидной группы наблюдается в большом количестве клеток, включая клетки крови.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образуется вследствие гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), второй – вследствие размыкания пирролидонового кольца (0,9 % от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли только 0,6 % от дозы.

Взаимного преобразования энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях invivoне наблюдалось.

В ходе исследований іn vitro леветирацетам и его основной метаболит не угнетали активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не угнетает глюкуронидацию вальпроевой кислоты іn vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам проявлял слабое влияние либо совсем не влиял на конъюгацию этинилэстрадиола или на CYP1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, приближенно подобных С_maxпосле повторного применения 1500 мг дважды в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Выведение. Период полувыведения (Т_1/2) препарата из плазмы крови взрослого человека составляет 7 ± 1 час и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средний уровень общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95 % препарата выводится почками (приблизительно 93 % дозы выводится на протяжении 48 часов). С калом выводится только 0,3 % дозы. Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66 % и 24 % от дозы в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и неактивного основного метаболита (ucb L057) составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем гломерулярной фильтрации с дальнейшей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции вдобавок к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелируется с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается на 40 % и составляет 10-11 часов, что связано с ухудшением функции почек у этой категории пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корригировать поддерживающую дозу леветирацетама соответственно клиренсу креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составляет примерно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51 % леветирацетама.

Нарушение функции печени.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50 %, но это обусловлено преимущественно снижением почечного клиренса.

Дети 4-12 лет.

После применения разовой дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией, период полувыведения леветирацетама составляет 6 часов. Видимый клиренс составляет 1,43 мл/мин/кг. После повторного перорального применения (20-60 мг/кг/сутки) у больных эпилепсией детей (4-12 лет) леветирацетам всасывается быстро. Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер, и в интервале доз от 20 до 60 мг/кг/сутки С_max достигается через 0,5-1 час. Период полувыведения составляет около 5 часов. Видимый общий клиренс – 1,1 мл/мин/кг.

Клинические характеристики

Показания.

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

- парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей с 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

- парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей с 6 лет, больных эпилепсией;

- миоклонических судорог у взрослых и детей с 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;

- первично генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и детей с 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к каким-либо компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препарат не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, ламотриджином, габапентином, примидоном). Допускается, что клиренс леветирацетама на 22 % выше у детей, которые принимают ферментосодержащие противосудорожные средства, однако коррекция дозы не нужна.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетики пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменяются. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетики дигоксина и варфарина; значение протромбинового времени остается неизмененным. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Есть данные о том, что пробенецид (500 мг 4 раза в сутки), блокируя секрецию почечных канальцев, подавляет почечный клиренс основного метаболита леветирацетама, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся с помощью активной канальцевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не исследовали, влияние леветирацетама на другие препараты, которые активно секретируются, например, нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды и метотрексат, неизвестно. Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама. Степень всасывания леветирацетама не меняется в зависимости от приема пищи, но скорость всасывания снижается. Данные относительно взаимодействия леветирацетама с алкоголем отсутствуют.

Особенности применения

При необходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, у взрослых и детей с массой тела 50 кг и больше – уменьшая разовую дозу на 500 мг дважды в сутки каждые 2-4 недели; у детей с массой тела меньше 50 кг – уменьшение разовой дозы должно осуществляться не более чем на 10 мг/кг массы тела дважды в сутки каждые 2 недели).

Известные на данное время данные относительно применения препарата детям не допускают влияния на процессы роста и полового созревания.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста (от 65 лет); при тяжелых нарушениях функции печени; почечной недостаточности. Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу необходимо корректировать в зависимости от уровня клиренса креатинина. Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функций почек перед тем, как определить дозу препарата.

У пациентов, которые получали лечение противоэпилептическими препаратами (в т.ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида и суицидальных мыслей.

Мета-анализ результатов рандомизированных плацебоконтролируемых исследований показал незначительное увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска пациентов следует контролировать по признакам депрессии и/или суицидальных мыслей, и при необходимости, проводить корректировку лечения. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать врачу о появлении каких-либо симптомов депрессии и/или суицидальных мыслей.

Применение в период беременности или кормления грудью

Результаты исследований на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности леветирацетама. Анализ данных около 1000 женщин из реестров беременных, которым применяли монотерапию леветирацетамом в течение І триместра беременности, не подтвердил существенное увеличение риска тяжелых аномалий развития, хотя такой риск не может быть полностью исключен. Применение нескольких противоэпилептических препаратов потенциально увеличивает вероятность возникновения аномалий развития плода в сравнении с монотерапией. Препарат не следует применять в период беременности, за исключением случаев назначения препарата по жизненным показаниям, поскольку необходимо учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению состояния, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода. Леветирацетам не следует применять также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацепцию. Как и при применении других противоэпилептических препаратов, физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Наиболее выраженное снижение концентрации леветирацетама может быть в ІІІ триместре (до 60 % от исходной концентрации до беременности). Леветирацетам проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью не рекомендовано. Если же леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, необходимо взвесить пользу и риск лечения, а также важность кормления грудью.

Влияние на репродуктивную функцию.

Не обнаружено влияния на репродуктивную функцию в исследованиях на животных. Потенциальный риск для человека не известен, потому что клинические данные отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводили. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными при выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Способ применения и дозы

Таблетки принимать внутрь, запивая их достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Суточную дозу делить на два одинаковых приема.

Монотерапию у взрослых и детей с 16 лет следует начинать с дозы 500 мг/сутки (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 недели доза может быть увеличена до 1000 мг/сутки (по 500 мг 2 раза в сутки). В дальнейшем дозу леветирацетама можно увеличивать на 250 мг дважды в сутки каждые две недели в зависимости от клинической картины. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг/сутки (по 1500 мг 2 раза в сутки).

Дополнительная терапия.

В качестве дополнительной терапии у детей с 6 лет и массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с дозы 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. В зависимости от клинического эффекта и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые две недели. Рекомендуется применять минимальную эффективную дозу. Врач должен назначить наиболее соответствующую лекарственную форму, способ применения и количество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.

Лечение детям с массой тела 25 кг и меньше желательно начинать с леветирацетама в форме раствора.

Детям с массой тела больше 50 кг дозирование назначать по схеме, приведенной для взрослых.

Взрослым и детям с 12 лет с массой тела более 50 кг лечение следует начинать с дозы 1000 мг/сутки (по 500 мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной – 3000 мг/сутки (по 1500 мг 2 раза в сутки). Изменять дозу на 500 мг 2 раза в сутки можно каждые 2-4 недели.

Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в зависимости от уровня клиренса креатинина (КК).

Исходя из концентрации сывороточного креатинина, КК для мужчин можно рассчитать по формуле:

[140 – возраст (в годах)] х масса тела (кг)

КК (мл/мин) = -----------------------------------------------------------

72 х КК_{сыворот.} (мг/дл)

КК для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.

Затем КК корректируют соответственно площади поверхности тела (ППТ), как показано далее:

КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1,73 м²) =------------------------------------------ (х 1,73)

ППТ пациента (м²)

Режим дозирования при почечной недостаточности у взрослых и детей с массой тела больше 50 кг.

* В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью следует применять такую формулу (формула Шварца):

Рост (см) х ks

КК (мл/мин/1,73 м²) = -----------------------------------------------

Креатинин сыворотки крови (мг/дл)

У детей до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-мальчиков ks = 0,7.

Рекомендации по коррекции дозы для детей с нарушением функции почек с массой тела меньше 50 кг.

⁽¹⁾ В первый день лечения рекомендуется применять насыщающую дозу леветирацетама 15 мг/кг.

⁽²⁾ После диализа рекомендуется применять дополнительную дозу 5-10 мг/кг.

Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция режима дозирования не требуется.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отображать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина 2 суточную поддерживающую дозу рекомендовано снизить на 50 %. Пациентам пожилого возраста (от 65 лет) с почечной недостаточностью необходимо корректировать дозу в соответствии с клиренсом креатинина (см. таблицу).

Дети

Препарат в форме таблеток не рекомендуется для применения детям до 6 лет. Возрастные ограничения, предопределенные формой заболевания, представлены в разделе «Показания». Детям до 6 лет или масса тела которых меньше 25 кг, лечение следует начинать с препарата Левицитам, оральный раствор, 100 мг/мл.

Монотерапия.Безопасность и эффективность применения препарата детям до 16 лет в качестве монотерапии не изучена.

Передозировка

Симптомы: сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, спутанность сознания, кома.

Лечение: в случае острой передозировки необходимо промыть желудок или вызвать рвоту. Специального антидота нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара в т.ч. с использованием гемодиализа (выводится до 60 % леветирацетама и 74 % первичного метаболита).

Побочные реакции

Общая информация по безопасности.

К наиболее частым побочным реакциям при применении леветирацетама относятся назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама, как правило, похож по возрастным группам (взрослые и дети) относительно установленных показаний эпилепсии.

Дети.

Известно, что во время долгосрочного исследования наиболее частыми побочными эффектами, связанными с леветирацетамом, в группе детей до 4 лет были раздражительность, судороги, сонливость, психомоторная гиперактивность, нарушение сна и агрессия.

Исследованиями, в которых оценили когнитивные и нейропсихологические последствия леветирацетама у детей с 4 до 16 лет с первичными парциальными судорожными приступами, установлено, что препарат не отличается от плацебо относительно изменения уровня внимания и памяти на фоне общей оценки популяции.

Результаты по оценке поведенческих и эмоциональных функций показали некоторое усиление у пациентов, принимавших леветирацетам, агрессивного поведения, которое определялось стандартизировано, с использованием отвалидированных средств (CBCL-Achenbach Контрольный список детского поведения). Однако у пациентов, которые принимали леветирацетам в долгосрочных исследованиях, не отмечали ухудшения в их поведенческих и эмоциональных функциях, в частности показатели агрессивного поведения были не хуже, чем базовые.

Перечень побочных реакций.

Побочные реакции, о которых уведомлялось при применении леветирацетама, указаны ниже по классификации органов и систем с определением их частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до

Со стороны центральной нервной системы: очень часто – сонливость, головная боль; часто – головокружение, летаргия, судороги, тремор, нарушение равновесия; нечасто – амнезия, нарушение внимания, спутанность сознания, ухудшение памяти, расстройства координации/атаксия, парестезия; редко – гиперкинезия, дискинезия, хореоатетоз;

со стороны психики: часто – депрессия, враждебность, агрессивность, тревожность, бессонница, нервозность, раздражительность; нечасто – галлюцинации, психотические расстройства, аномальное поведение, гнев, попытки самоубийства и мысли о суициде, панические атаки, эмоциональная нестабильность, изменения настроения, возбуждение; редко – самоубийство, расстройство личности, аномальные мысли;

со стороны пищеварительной системы: часто – абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, в отдельных случаях – панкреатит;

со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – печеночная недостаточность, гепатиты; препарат влияет на результаты печеночных проб;

со стороны обмена веществ: часто –анорексия (риск повышается при одновременном применении с топираматом); нечасто – увеличение массы тела, уменьшение массы тела; редко – гипонатриемия;

со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:часто – вертиго;

со стороны органов зрения: нечасто – диплопия, потеря четкости зрения;

со стороны скелетных мышц и соединительной ткани: нечасто – миалгия, мышечная слабость;

раны, интоксикации и осложнения: нечасто – случайные травмы;

инфекции и инвазии: очень часто ­– назофарингит; редко – инфекционные заболевания;

со стороны дыхательной системы: часто –кашель;

со стороны иммунной системы: возможны проявления аллергических реакций на леветирацетам или вспомогательные вещества, входящие в состав препарата, редко – реакция на лекарственное средство с эозинофилией и синдромом гиперчувствительности к лекарственному средству (DRESS-синдром);

со стороны кожи и ее производных: часто – кожная сыпь; нечасто – алопеция (в некоторых случаях восстановление волосяного покрова наблюдалось после отмены препарата), зуд, экзема; редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема;

со стороны крови: нечасто – тромбоцитопения, лейкопения; редко – нейтропения, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением костного мозга), агранулоцитоз;

общие расстройства: часто – астения/утомляемость.

Срок годности

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ⁰С.

Упаковка

Категория отпуска

Производитель

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления

деятельности.

Украина, 03124, г. Киев, бул. И. Лепсе, 8.