Правапрес®

Склад

діюча речовина: правастатин;

1 таблетка містить правастатину натрію 20 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію оксид важкий, магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Фармакотерапевтична група

Гіполіпідемічні препарати, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази.

Код АТС С10А А03.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування правастатином проводиться за відсутності адекватної терапевтичної реакції на дієтотерапію і фізичні навантаження.

- Гіперхолестеринемія

Лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії, як доповнення до дієти, при відсутності ефекту немедикаментозних заходів.

- Первинна профілактика

Для зменшення серцево-судинних захворювань та смертності у пацієнтів із середньою і тяжкою гіперхолестеринемією та при підвищеному ризику виникнення перших клінічних епізодів серцево-судинних захворювань, як доповнення до дієти (див. розділ «Фармакокінетика»).

- Вторинна профілактика

Для зниження ризику повторного інфаркту міокарда та смертності у пацієнтів з інфарктом міокарда та нестабільною стенокардією в анамнезі, незалежно від рівня холестерину, в якості додаткового лікування для корекції факторів ризику (див. розділ «Фармакокінетика»).

- Посттрансплантаційне лікування

Зниження посттрансплантаційної гіперліпідемії у пацієнтів, які застосовують імуносупресори після трансплантації органів (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Протипоказання

Гіперчутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Захворювання печінки в активній фазі або стійке підвищення рівня трансаміназ сироватки нез’ясованої етіології, що втричі перевищує верхню межу норми.

Спосіб застосування та дози

Застосовують внутрішньо, бажано ввечері, до або під час вживання їжі.

Дорослі

Лікування проводиться при обов’язковому дотриманні дієти з обмеженням насичених жирів і холестерину і у випадках, коли дієта й інші нефармакологічні заходи виявилися неефективними.

Гіперхолестеринемія

Початкова доза становить 10 мг 1 раз на добу. При відсутності результату дозу поступово збільшують через 4-тижневий інтервал до досягнення максимальної добової дози 40 мг. Режим дозування індивідуальний і залежить від терапевтичної відповіді і переносимості лікарського препарату.

Первинна і вторинна профілактика серцево-судинних захворювань

Рекомендована первинна і підтримуюча профілактична доза становить 40 мг на добу.

Посттрансплантаційне лікування

Рекомендована добова доза у пацієнта, який отримує імуносупресори після трансплантації органа, становить 20 мг (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами або інші види взаємодій»).

Залежно від ефективності лікування за ліпідними показниками, дозу можна збільшити до 40 мг на день під суворим наглядом лікаря (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами або інші види взаємодій»).

Діти

Діти віком від 8 до 18 років із гетерозиготною спадковою гіперхолестеринемією

Рекомендована доза – 10-20 мг 1 раз на добу для дітей віком 8-13 років (оскільки дози вище 20 мг для цієї категорії пацієнтів не вивчені) і 10-40 мг на добу – для дітей віком 14-18 років.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Відсутні дані щодо підвищеної чутливості до препарату та змін фармакокінетичних параметрів у пацієнтів віком від 65 років, тому немає необхідності в коригуванні доз, крім випадків наявності факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування», м'язові порушення).

Пацієнти з порушеннями функції печінки і нирок

Пацієнтам із середньою або тяжкою нирковою і печінковою недостатністю рекомендується застосовувати початкову дозу 10 мг на добу. Дозу слід коригувати за ліпідними показниками під суворим наглядом лікаря.

Побічні реакції

Можливі побічні ефекти розподілені за системами організму і представлені за частотою таким чином: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100,

Порушення з боку нервової системи

Нечасті: запаморочення, головний біль, порушення сну, включаючи безсоння.

Порушення з боку органа зору

Нечасті: зорові порушення (у тому числі затуманення зору і диплопія).

Порушення з боку кишково-шлункового тракту

Нечасті: диспепсія/підвищена кислотність, біль у животі, нудота, блювання, запор, діарея, метеоризм.

Порушення з боку нирок та сечовидільних шляхів

Нечасті: порушення сечовипускання (дизурія, ніктурія, полакіурія).

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Нечасті: свербіж, висипання, кропив’янка, порушення волосяного покриву (в тому числі, алопеція).

Порушення з боку статевих органів і молочної залози

Нечасті: статеві дисфункції.

Загальні порушення

Нечасті: відчуття втоми.

За результатами клінічних досліджень

Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

М’язово-скелетний біль, м’язові судоми, артралгія, міалгія, м’язова слабкість. Частота виникнення міалгії (1,4 %) і м’язової слабкості (0,1 %) порівняна з частотою їх появи в групі плацебо, підвищення рівнів креатинкінази (1,6 %) більш ніж у 3 рази і в 10 разів порівняно з даними в групі плацебо.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів

Нечасті: значне підвищення рівня AST і ALT, більш ніж у 3 рази вище вихідних показників, частота появи порівнянна з частотою у групі плацебо (

За результатами постмаркетингових досліджень

Порушення з боку імунної системи

Дуже рідкісні: реакції гіперчутливості (анафілаксія, ангіонабряк, синдром, подібний червоному вовчаку).

Порушення з боку нервової системи

Дуже рідкісні: периферична поліневропатія (особливо при тривалому лікуванні), парестезії.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Дуже рідкісні: панкреатит.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів

Дуже рідкісні: жовтяниця, гепатит, гострий некроз печінки.

Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

Дуже рідкісні: рабдоміоліз, іноді пов'язаний з гострою нирковою недостатністю в результаті міоглобінурії, міопатії (див. розділ «Особливості застосування»), міозит, поліміозит. Повідомляється про окремі випадки пошкодження сухожиль і ускладнень з розривами.

Побічні реакції при одночасному лікуванні препаратами групи статинів:

кошмари; втрата пам’яті; депресія; окремі випадки інтерстиціальних захворювань легень при тривалому лікуванні (див. розділ «Особливості застосування»);

цукровий діабет – частота залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози в крові натщесерце ≥ 5,6 ммоль/л, BMI > 30 кг/м², підвищення рівня тригліцеридів, анамнестичні дані про підвищений артеріальний тиск).

Передозування

Симптоми: при застосуванні занадто високих доз правастатину не спостерігалося клінічних симптомів інтоксикації або відхилень лабораторних показників.

Лікування: лікування передозування симптоматичне. Вживають загальноприйнятих заходів для більш швидкого виведення препарату і для підтримки життєво важливих функцій у пацієнта.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Препарат протипоказаний у період вагітності. Застосування правастатину як засобу, що знижує рівень холестерину, під час вагітності може призвести до порушень розвитку плода. Продукти біосинтезу холестерину мають важливе значення для розвитку плода, тому застосування інгібіторів синтезу холестерину під час вагітності пов'язано з ризиком пошкодження плода.

Період годування груддю. Протипоказано застосування правастатину під час годування груддю, оскільки він виділяється в невеликих кількостях у грудне молоко і може мати несприятливий вплив на новонародженого.

У разі необхідності застосування препарату в період лактації, слід припинити годування груддю.

Діти

Рекомендовано застосування дітям із гетерозиготною спадковою гіперхолестеринемією з 8 років. Перед початком застосування дітям пубертатного віку лікар повинен ретельно оцінити співвідношення ризик/користь.

Особливі заходи безпеки

Не рекомендується лікування правастатином пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Лікування правастатином не підходить для застосування при гіперхолестеринемії, спричиненій підвищеним вмістом холестерину високої щільності.

Як і при застосуванні всіх інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, не рекомендується комбіноване лікування правастатином і фібратами.

Порушення функції печінки

Як і при застосуванні інших ліпідознижуючих препаратів, правастатин може спричинити помірне підвищення рівня трансаміназ. У більшості випадків їх показники повертаються до вихідних без призупинення лікування. Необхідна особлива обережність і припинення терапії у пацієнтів з тривалим підвищенням до 3 разів показників AST і ALT порівняно з референтними показниками або їх персистуванням.

Необхідний ретельний контроль за ходом лікування правастатином пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі та у випадках зловживання алкоголем.

Цукровий діабет

Деякі дані свідчать, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету в майбутньому можуть викликати гіперглікемію, в той же час є прийнятними для лікування пацієнтів з діабетом. Цей ризик, проте, зменшується через зниження судинного ризику завдяки статинам и через це не має бути причиною для припинення лікування статинами. Пацієнтів групи ризику (рівень глюкози в крові натщесерце від 5,6 дo 6,9 ммоль/л, BMI > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, підвищений артеріальний тиск) слід спостерігати, як клінічно, так і біохімічно у відповідності до національних інструкцій.

Особливості застосування

М'язові порушення

Подібно до всіх інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, застосування правастатину може спричинити міалгію, міопатію і дуже рідко – рабдоміоліз. Для кожного пацієнта з проявами нез’ясованої м’язової симптоматики (підвищена чутливість, м’язова слабкість або м’язові судоми), який проходить терапію статинами, слід брати до уваги потенційну можливість розвитку міопатії. У таких випадках контролюються рівні креатинкінази (СК). Терапію статинами слід тимчасово припинити, якщо рівень СК у 5 разів перевищує верхню межу норми та при наявності тяжкої клінічної симптоматики.

Дуже рідко (приблизно 1 випадок на 100 000 пацієнтів на рік) виникає рабдоміоліз із вторинною нирковою недостатністю або без неї. Рабдоміоліз – це тяжкий і потенційно летальним стан скелетних м’язів, який може розвинутися в будь-який час лікування. Він характеризується масивною деструкцією м’язів, що пов’язане в основному з підвищенням рівня СК (у 30-40 разів вище верхньої межі норми) та призводить до міоглобінурії.

Ризик розвитку м’язових порушень та їх тяжкість під час терапії статинами підвищується при одночасному застосуванні з іншими препаратами. Застосування фібратів як монотерапії іноді пов’язано з розвитком міопатії. Слід уникати комбінованого лікування статинами і фібратами. Одночасне застосування нікотинової кислоти і статинів необхідно проводити з підвищеною обережністю.

Ризик розвитку міопатії підвищується при застосуванні інших статинів з інгібіторами метаболізму цитохрому Р450. Це може бути пов'язано з фармакокінетичними взаємодіями, не зареєстрованими для правастатину.

М’язові симптоми можуть зникнути після припинення лікування статинами.

Пацієнта слід попередити про необхідність повідомляти лікарю про м’язовий біль нез’ясованої етіології, м’язова слабкість і судоми. У такому випадку необхідно вимірювати рівень креатинкінази. Якщо він більш ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми, терапію статинами слід припинити. Припинення лікування слід розглядати і в разі тяжких м’язових симптомів та дискомфорту, навіть якщо рівень креатинкінази перевищує верхню межу норми менш ніж у 5 разів. Якщо симптоми зникають, а рівні креатинкінази нормалізуються, терапію статинами можна проводити далі, але в нижчих дозах та під контролем лікаря. Якщо у пацієнта можна спостерігати спадкові м’язові хвороби, терапію статинами не слід проводити.

Побічні дії з боку м'язової системи зазвичай спричиняють необхідність припинення лікування статинами.

Визначення рівня СК та інтерпретація

Не рекомендується регулярне визначення рівня СК або інших м’язових ферментів у асимптомних пацієнтів. Визначення рівня СК необхідне перед початком лікування правастатином у пацієнтів з факторами, які сприяють розвитку м’язової симптоматики під час статинової терапії. Якщо рівень СК більш ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми, результати перевіряють, проводячи контрольне дослідження через 5-7 днів. Рівень СК слід інтерпретувати в контексті інших потенційних факторів м’язового порушення (травма або фізичне перевантаження).

Перед початком лікування

З обережністю призначають правастатин пацієнтам із факторами, які сприяють розвитку міопатії, такими як, наприклад, ниркова недостатність, гіпотиреоїдизм, м’язові порушення в анамнезі при застосуванні статинів і фібратів, індивідуальні або спадкові м’язові порушення або хронічне зловживання алкоголем. У цих випадках рівень СК визначають до початку лікування.

Визначення рівня СК необхідно передбачити перед початком лікування також і у пацієнтів літнього віку (від 70 років), особливо за наявності певних чинників. При вихідних рівнях СК, які більш ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми, не слід починати лікування правастатином. Після 5-7 денного інтервалу необхідно перевірити рівень СК. Вихідні рівні СК можна використовувати як референтні під час терапії статинами.

Під час лікування

Пацієнти повинні знаходитися під ретельним наглядом з метою виявлення появи м’язового болю, підвищення чутливості м’язів, м’язової слабкості і судом. Пацієнта необхідно попередити про необхідність повідомлення лікаря про наявність таких симптомів. У цих випадках необхідно визначити рівень СК. Якщо рівень у 5 разів перевищує верхню межу норми, терапію статинами необхідно припинити. Слід мати на увазі можливість припинення лікування і при появі тяжкої м’язової симптоматики та денного дискомфорту, навіть якщо рівень СК перевищує верхню межу норми менш ніж у 5 разів. При зникненні симптомів і нормалізації рівня СК можна продовжити лікування статинами, але в більш низьких дозах і під строгим контролем лікаря. При сумніві щодо наявності спадкового м’язового захворювання не рекомендується проводити лікування статинами.

Інтерстиціальні захворювання легень

Повідомляється про окремі випадки інтерстиціальних захворювань легень при тривалому лікуванні деякими статинами (див. розділ «Побічні реакції»). Клінічні симптоми: диспное, непродуктивний кашель і зміна загального стану (втома, зменшення маси тіла, підвищення температури). При сумніві щодо розвитку інтерстиціального захворювання легень лікування статинами слід припинити.

Лактоза

Як допоміжна речовина до складу препарату входить лактоза. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози не повинні застосовувати цей лікарський засіб.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Правапрес^® не впливає на здатність керувати автотранспортом або на роботу з іншими потенційно небезпечними механізмами. Пацієнтів слід попередити перед початком лікування про те, що під час лікування препаратом може спостерігатися запаморочення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фібрати

Існує підвищений ризик розвитку побічної дії з боку м’язів, у тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні фібратів і статинів. Такі побічні дії не можна виключати для правастатину, тому комбіноване застосування правастатину і фібратів (гемфіброзил, фенофібрат) не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Можливі випадки зменшення виділення правастатину із сечею і зменшення зв’язування з протеїнами плазми при одночасному застосуванні з гемфіброзилом. Якщо така комбінація буде визнана доцільною, то необхідний суворий контроль рівня СК і клінічного стану пацієнта.

Холестирамін/колестипол

Одночасне застосування з правастатином призводить до зниження його біодоступності приблизно на 40-50 %. Терапевтичний ефект збільшується при комбінованій дії із холестираміном/колестиполом. Приймати правастатин необхідно за 1 годину до або через 4 години після застосування цих препаратів у зв’язку з тим, що не спостерігалося значної зміни біодоступності і терапевтичного ефекту правастатину при застосуванні за 1 годину до і через 4 години після прийому іонообмінних смол.

Циклоспорин

Одночасне застосування правастатину з циклоспорином призводить приблизно до 4-разового збільшення системної біодоступності правастатину. Рекомендується біохімічне та клінічне спостереження за такими пацієнтами.

У пацієнтів, які проходять лікування циклоспорином і/або іншими імуносупресивними засобами, лікування починається з 20 мг правастатину один раз на добу, причому доза титрується до 40 мг під контролем лікаря.

Варфарин та інші пероральні антикоагулянти

Незважаючи на наявність підвищення показників AUC і максимальної концентрації (C_max) правастатину при застосуванні варфарину та інших пероральних антикоагулянтів, їх одночасне застосування не спричиняє істотних змін антикоагулянтної активності останніх.

Препарати, що метаболізуються цитохромoм Р 450

Правастатин не метаболізується клінічно значущою мірою системою цитохром Р450, тому не очікуються несприятливі клінічно значущі лікарські взаємодії на цьому рівні. Тому засоби, які метаболізуються цією системою ферментів, або інгібітори цитохрому можна застосовувати одночасно з правастатином у встановлених дозах без значущої зміни рівня правастатину в плазмі, як це показано для інших статинів.

Не спостерігалося важливих фармакокінетичних взаємодій правастатину з деякими препаратами, субстратами або інгібіторами CYP3A4, такими як, наприклад, дилтіазем, верапаміл, ітраконазол, протеазні інгібітори, сік грейпфрута, та інгібіторами CYP2C9, наприклад, флуконазолом.

Еритроміцин і кларитроміцин

В одному з двох досліджень взаємодії правастатину і еритроміцину спостерігалося значне підвищення показників AUC (70 %) і C_max (121 %). У ході подібного дослідження з кларитроміцином спостерігалося значне підвищення AUC (110 %) і C_max (127 %). Незважаючи на те, що зміни незначні, слід ставитися з обережністю до одночасного застосування правастатину з еритроміцином або кларитроміцином.

Інші

Нікотинова кислота, аспірин, антиацидні лікарські засоби (введені за 1 годину до правастатину), циметидин або пробукол не мають суттєвого впливу на біодоступність правастатину, і не очікується істотних змін у його терапевтичному ефекті при їх одночасному застосуванні з цим препаратом.

Не встановлені клінічно значущі взаємодії правастатину з такими препаратами, як діуретики, АПФ-інгібітори, блокатори кальцієвих каналів, нітрати, пропранолол.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Правастатин є одним з представників нового класу гіполіпідемічних препаратів – конкурентних інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, які пригнічують біосинтез холестерину. Правастатин чинить гіполіпідемічну дію за допомогою двох основних механізмів:

1. Оборотне інгібування ключового ферменту синтезу холестерину – ГМГ КоА-редуктази, що призводить до помірного зменшення внутрішньоклітинних пулів холестерину. У результаті цього механізму дії блокується перетворення ГМГ КоА в мевалонову кислоту і редукується внутрішньоклітинний холестерин. Порівняно з іншими статинами – інгібіторами ГМГ КоА-редуктази – правастатин впливає на фермент переважно в печінці (до 95 %), а не в інших місцях – селезінці, сім’яниках, нирках і надниркових залозах. Правастатин має структурну схожість з однією частиною ГМГ КоА, а саме з 3-гідрокси-3-метилглутаратом. Через зменшення внутрішньоклітинних резервів холестерину правастатин стимулює синтез рецепторів для ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) у клітинних мембранах, і, таким чином, посилює катаболізм, опосередкований рецепторами і кліренс циркулюючого атерогенного холестерину – ЛПНЩ.

2. Правастатин інгібує утворення холестеринвмісних ЛПНЩ через пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), який є прекурсором ЛПНЩ. Правастатин, введений у дозі 40 мг протягом 7 днів, спричиняє зниження плазмових рівнів холестерину на 20 %, холестеринвмісних ЛПНЩ – на 23 % і загальних тригліцеридів відповідно на 31 %. Правастатин призводить до зниження рівнів аполіпопротеїду В на 12 % при короткочасному і до 30 % при тривалому застосуванні.

Одночасно з дією, що знижує рівні холестерину і тригліцеридів, правастатин позитивно впливає на дисфункцію ендотелію, в результаті цього сповільнюється прогресування атеросклерозу.

Фармакокінетика.

Всмоктування. При прийомі внутрішньо всмоктується приблизно 34 % прийнятої дози, причому абсолютна біодоступність лікарського препарату порівняно низька – 17 %. Після всмоктування 66 % правастатину розщеплюється внаслідок ефекту першого проходження через печінку. Печінка є основним цільовим органом впливу препарату, а також і основним органом синтезу холестерину та кліренсу холестеринвмісних ЛПНЩ. Дослідження in vitro показують, що правастатин транспортується головним чином в гепатоцити, меншою мірою – в інші клітини. У зв'язку з вираженим ефектом первинного проходження концентрації правастатину в плазмі мають обмежене значення для прогнозування його ліпідознижуючого ефекту. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається у межах 0,6-1,6 години. При застосуванні правастатину в дозах 10, 20, 40 мг концентрації в плазмі становлять відповідно 9,1; 26,5; 45,8 г/л.

Їжа і холестирамін знижують системну біодоступність правастатину при їх одночасному застосуванні.

Розподіл. Об’єм розподілу при багаторазовому застосуванні правастатину становить приблизно 0,46 л/кг. З протеїнами плазми зв'язується приблизно до 50 %. В основному розподіляється в гепатоцити, в незначних кількостях виділяється у грудне молоко, в мінімальній кількості проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Метаболізм. Метаболізується в основному в печінці, його основним метаболітом є 3-гідрокси-ізомер. Його фармакологічна активність дуже слабка і становить від 1/4 до 1/10 фармакологічної активності правастатину. Максимальна концентрація метаболіту в плазмі спостерігається в межах 0,9-1,3 години. Період напіввиведення правастатину становить від 1,3 до 2,6 години, а його основного метаболіту – від 0,8 до 1,3 години.

Виведення. Правастатин має подвійний шлях виведення – нирками та з жовчю. Приблизно 70 % від прийнятої перорально дози виводиться з жовчю і фекаліями і до 20 % – із сечею протягом 96 годин.

Ці два шляхи виведення правастатину створюють можливість компенсаторних механізмів альтернативного виведення у випадках порушення функцій печінки або нирок.

У пацієнтів з порушенням функції нирок та печінки не спостерігається істотних відхилень основних фармакокінетичних параметрів: C_max; AUC; t_1/2.

Групи ризику

Порушення функції печінки: системна біодоступність правастатину і його метаболітів підвищується приблизно на 50 % у пацієнтів з алкогольним цирозом, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Ниркові порушення: не спостерігається значних відхилень у пацієнтів з порушеннями функції нирок. При середній і тяжкій нирковій недостатності може спостерігатися 2-разове збільшення системної біодоступності правастатину і його метаболітів.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі, плоскі таблетки від білого до майже білого кольору, із фаскою і рискою, діаметром 10 мм.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Зберігати в оригінальній упаковці (в сухому, захищеному від світла місці) при температурі не вище 25 °С.

Упаковка

По 10 таблеток у блістерах з ПВХ/ПВДХ плівки і алюмінієвої фольги. По 3 блістери у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Виробництво нерозфасованої продукції, первинна та вторинна упаковка:

АТ «Уніфарм», Болгарія.

Дозвіл на випуск серії:

АТ «Софарма», Болгарія.

Місцезнаходження

АТ «Уніфарм».

1797, Софія, вул. Трайко Станоєва, 3, Болгарія.

АТ «Софарма».

вул. Ілієнське шосе, 16, Софія, 1220, Болгарія.