РОЗУВАСТАТИН САНДОЗ®

Склад

діюча речовина: rosuvastatin;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг, 10 мг, 20 мг або 40 мг розувастатину (у вигляді розувастатину кальцію);

допоміжні речовини: лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна силікатизована, крохмаль кукурудзяний, тальк, натрію стеарилфумарат;

оболонка:гіпромелоза, маніт (Е 421), макрогол 6000, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), тальк.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ–КоА–редуктази.

Код АТC С10А А07.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа), (за винятком сімейної гетерозиготної гіперхолестеринемії) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієтотерапії, коли дієта або інші немедикаментозні методи лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) виявляються недостатніми.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії, як доповнення до дієти та інших заходів для зниження вмісту ліпідів (наприклад аферезу ліпопротеїнів низької щільності) або у випадках, коли проведення такої терапії недоцільне.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакодинаміка»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

Протипоказання

- Підвищена чутливість до розувастатину або допоміжних речовин у складі препарату.

- Захворювання печінки в активній фазі, у тому числі при постійному підвищенні концентрації сироваткових трансаміназ незрозумілої етіології, а також підвищення концентрації сироваткових трансаміназ, що перевищує верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 3 рази.

- Порушення функції нирок високого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну

- Міопатія.

- Одночасне застосування циклоспорину.

- Протипоказано у період вагітності та годування груддю, а також жінкам дітородного віку, які не застосовують відповідні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам, схильним до міопатії/рабдоміолізу. До факторів схильності належать:

- порушення функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну

- гіпотиреоз;

- наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових захворювань м’язів;

- наявність в анамнезі випадків м’язової токсичності при застосуванні інших препаратів-інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;

- хронічний алкоголізм;

- стани, при яких можливе підвищення концентрації препарату в плазмі крові;

- монголоїдна раса;

- одночасне застосування фібратів.

Спосіб застосування та дози

До початку терапії пацієнта слід перевести на стандартну дієту зі зниженим вмістом холестерину, якої йому слід дотримуватись і при проведенні терапії. Дози підбирають індивідуально, з урахуванням мети терапії та відповіді на неї, дотримуючись поточних узгоджених рекомендацій.

Розувастатин можна приймати в будь-який час протягом дня, незалежно від споживання їжі.

Таблетку не слід розжовувати або дробити. Таблетку ковтають цілою, запиваючи водою.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально один раз на добу для пацієнтів, які не отримували препаратів групи статинів раніше, або пацієнтів, які отримували раніше інші препарати-інгібітори ГМГ-КоA-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати індивідуальні показники, такі як рівень холестерину та ризик явищ з боку серцево-судинної системи, а також ризик побічних явищ. Коригування дози з її підвищенням за необхідності здійснюється через 4 тижні. Через підвищення частоти випадків побічних реакцій при прийомі препарату у дозі 40 мг порівняно з нижчими дозами, підвищення дози до 40 мг рекомендується виключно при лікуванні пацієнтів з гіперхолестеринемією високого ступеня тяжкості, при високому ризику явищ з боку серцево-судинної системи (зокрема у хворих із сімейною гіперхолестеринемією), коли прийом препарату у дозі 20 мг на добу не забезпечує бажаного результату, за умови проведення регулярного лікарського нагляду. На початку прийом препарату у дозі 40 мг рекомендовано здійснювати виключно під наглядом лікаря.

Профілактика порушень з боку серцево-судинної системи

У ході дослідження впливу препарату на зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи препарат застосовували у дозі 20 мг на добу.

Пацієнти літнього віку

При застосуванні препарату в терапії осіб віком від 70 років рекомендована початкова доза повинна становити 5 мг. Подальше коригування дози, обумовлене віком пацієнта, не потрібне.

Пацієнти із нирковою недостатністю

Коригування дози при застосуванні препарату в терапії пацієнтів з порушенням функції нирок низького або помірного ступеня тяжкості не потрібне.

При застосуванні препарату в терапії пацієнтів з порушеннями функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Підвищення показників системного впливу розувастатину при прийомі пацієнтами з печінковою недостатністю ступеня 7 за шкалою Чайлда–П’ю або нижче не спостерігається. Однак при прийомі пацієнтами з печінковою недостатністю ступеня 8 та 9 за шкалою Чайлда–П’ю спостерігалось підвищення показників системного впливу розувастатину. При проведенні терапії пацієнтам такої категорії слід також регулярно перевіряти функцію нирок. Досвіду застосування препарату в терапії пацієнтів з печінковою недостатністю вище ступеня 9 за шкалою Чайлда–П’ю немає. Застосування розувастатинув терапії пацієнтів із активним захворюванням печінки протипоказане.

Раса

Відмічено підвищення показників системного впливу при прийомі препарату пацієнтами монголоїдної раси. Рекомендована початкова доза в терапії пацієнтів монголоїдної раси повинна становити 5 мг. Застосування препарату у дозі 40 мг таким пацієнтам протипоказане.

Генетичний поліморфізм

Генотипи SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC та ABCG2 (BCRP) c.421AA, порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT та ABCG2 c.421CC, асоційовані з підвищенням експозиції (AUC) розувастатину. Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу добову дозу препарату Розувастатин Сандоз®.

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза в терапії пацієнтів, схильних до міопатії, повинна становити 5 мг.

Застосування препарату у дозі 40 мг таким пацієнтам протипоказане.

Супутнє застосування

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад, OATP1B1 та BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі препарату разом з певними лікарськими засобами, здатними підвищувати концентрації розувастатину в плазмі через взаємодію з цими транспортними білками (наприклад, циклоспорин та деякі інгібітори протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атаназавіром, лопінавіром та/або типранавіром). При можливості необхідно розглянути альтернативне лікування і, якщо необхідно, тимчасово припинити лікування Розувастатином. В ситуаціях, коли одночасного введення цих лікарських засобів разом із Розувастатином уникнути неможливо, треба зважувати всі переваги та ризики супутнього лікування та ретельно підбирати дозу препарату.

Діти

У педіатричній практиці препарат повинен призначати виключно спеціаліст.

Застосовують дітям та підліткам віком від 10 до 17 років (хлопчики – після досягнення пубертатного розвитку стадії ІІ або вище за Таннером, дівчата – не раніше ніж через 1 рік після менархе).

Звичайна початкова добова доза для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг на добу. Звичайний діапазон доз – 5-20 мг перорально один раз на добу. Підвищення дози здійснюється з урахуванням індивідуальної реакції та переносимості, згідно з рекомендаціями до застосування в педіатричній практиці. Перед початком терапії із застосуванням розувастатину дитині слід призначити стандартну дієту з низьким вмістом холестерину, дієти слід дотримуватись і в період проведення терапії. Безпека та ефективність застосування препарату дозами понад 20 мг у терапії цієї популяції не досліджувались.

Таблетки по 40 мг не призначені до застосування в педіатричній практиці.

Діти віком до 10 років

Досвід застосування препарату в терапії дітей віком до 10 років обмежений невеликою кількістю пацієнтів (віком від 8 до 10 років) з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією. Отже, розувастатинне рекомендований до застосування в терапії дітей віком до 10 років.

Побічні реакції

Небажані явища, що відзначаються при застосуванні розувастатину, зазвичай легкі та тимчасові.

З боку крові: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: реакції підвищеної чутливості, в тому числі ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи: цукровий діабет¹.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, полінейропатія, втрата пам’яті, периферична нейропатія, порушення сну, в тому числі безсоння та нічні кошмари.

Психічні розлади: депресія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кашель, задишка.

З боку травного тракту: запор, нудота, абдомінальний біль, панкреатит, діарея.

З боку шкіри та придатків: свербіж, висипання, кропив’янка,синдром Стівенса–Джонсона.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин: міальгія, міопатія (включно з міозитом), артралгія та рабдоміоліз, імуноопосередкована некротична міопатія, захворювання сухожиль, інколи ускладнені їх розривом.

З боку нирок та сечовидільної системи: гематурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Системні порушення та порушення у місці введення препарату: астенія, набряки.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ–КоА–редуктази, частота побічних реакцій залежить від дози препарату.

¹Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла                    >30 кг/м², підвищення рівня тригліцеридів, гіпертензія в анамнезі).

Вплив на нирки:при прийомі розувастатину спостерігалась протеїнурія канальцевого походження, визначена за результатами аналізу. Зростання вмісту білка в сечі від повної відсутності або незначної кількості до ++ та більше на різних етапах терапії спостерігалось у

На фоні застосування препарату відзначено випадки гематурії; за даними досліджень частота її мала.

Вплив на скелетну мускулатуру: ураження скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), та зрідка рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї були відзначені при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо при дозах > 20 мг.

У пацієнтів, які отримували розувастатин, спостерігалось залежне від дози підвищення рівня концентрації креатинфосфокінази (КФК). У більшості випадків явище мало низький ступінь тяжкості, протікало без симптомів та мало транзиторний характер. При підвищенні концентрації креатинфосфокінази до рівня > 5В Г— МН подальшу терапію слід відмінити.

Порушення з боку печінки:як і при прийомі інших інгібіторів ГМГ–КоА–редуктази, підвищення активності трансаміназ та креатинкіназ, залежне від дози, спостерігалось у невеликої кількості пацієнтів, які отримували розувастатин. У більшості випадків явище мало низький ступінь тяжкості, протікало без симптомів та мало транзиторний характер. При застосуванні розувастатину також відмічалося підвищення рівнів HbA1c. У невеликої кількості пацієнтів, які застосовували розувастатин та інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази, спостерігались патологічні зміни при аналізі сечі (тест-смужка свідчила про протеїнурію). Виявлений білок був, як правило, канальцевого походження. У більшості випадків протеїнурія стає менше вираженою або зникає спонтанно при продовженні терапії та не свідчить про гостре чи прогресуюче захворювання нирок.

Інші ефекти

Розувастатин не продемонстрував шкідливого впливу на очні лінзи.

У пацієнтів, що лікувалися препаратом, не було виявлено порушень функцій кори надниркових залоз.

У період постмаркетингового застосування розувастатину, окрім зазначених вище, спостерігалися такі побічні явища.

З боку респіраторної системи: задуха.

З боку гепатобіліарної системи: жовтяниця, гепатит, підвищення активності печінкових трансаміназ.

При застосуванні деяких зі статинів спостерігалися такі побічні явища: порушення статевих функцій, інтерстиціальне захворювання легенів, особливо при проведенні довготривалої терапії,

Частота випадків рабдоміолізу, серйозних порушень з боку нирок та серйозних порушень з боку печінки (виражених переважно зростанням активності печінкових трансаміназ) підвищується при прийомі препарату у дозі 40 мг.

У процесі післяреєстраційного застосування препарату ідентифіковано таку небажану реакцію, як летальна та нелетальна печінкова недостатність. Оскільки про цю реакцію повідомлялося спонтанно із популяції невизначеної кількості, неможливо достовірно оцінити її частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням препарату.

Зрідка у післяреєстраційному періоді повідомлялося про порушення когнітивних функцій (наприклад погіршення пам'яті, забудькуватість, амнезія, погіршення пам'яті, сплутаність свідомості), що асоціюються із застосуванням статинів. Про такі когнітивні проблеми повідомлялося у зв'язку з усіма статинами. Явища, про які йдеться у повідомленнях, звичайно мають легкий характер і минають після відміни статинів, а також мають різний час до появи симптомів (від 1 дня до років) та до зникнення симптомів (медіана – 3 тижні).

Діти

Підвищення рівня креатинкінази >10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у 52-тижневому клінічному дослідженні за участю дітей та підлітків порівняно із дорослими (див. розділ «Особливості застосування»). Проте профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у дорослих.

Передозування

У випадку передозування пацієнту слід надати симптоматичне лікування, за потребою провести підтримувальну терапію. Необхідний моніторинг функцій печінки та рівня креатинфосфокінази. Проведення гемодіалізу, ймовірно, є недоцільним.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Застосування розувастатину в період вагітності та годування груддю протипоказане.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати надійні протизаплідні засоби.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину є важливими для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ–КоА–редуктази в період вагітності переважає користь від терапії. Дані, отримані за результатами досліджень на тваринах, свідчать про обмежений відстрочений токсичний вплив. У випадку настання вагітності в період застосування препарату подальшу терапію слід відмінити негайно.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу потрапляє у грудне молоко людини та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування препаратом Розувастатин Сандоз®, слід рекомендувати утриматися від годування груддю. Даних щодо проникнення препарату в грудне молоко у людини немає (див. розділ «Протипоказання»).

Особливості застосування

Порушення з боку нирок

Протеїнурія канальцевого походження, визначена за результатами аналізу, спостерігалась при застосуванні розувастатину у високих дозах, особливо по 40 мг, хоча в більшості випадків порушення мали тимчасовий та непостійний характер. Доведено, що протеїнурія не є свідченням розвитку гострого або прогресування існуючого захворювання нирок. Частота серйозних випадків порушень з боку нирок зростає при прийомі препарату у дозі 40 мг. При призначенні препарату у дозі 40 мг до програми стандартного моніторингу необхідно обов’язково включити перевірку ниркових функцій.

Порушення з боку скелетних м’язів

Порушення з боку скелетних м’язів, такі як міалгія, міопатія та, нечасто, рабдоміоліз, спостерігались на тлі прийому пацієнтами розувастатину у будь-яких дозах, найчастіше при прийомі у дозах > 20 мг. Дуже рідко повідомлялося про випадки рабдоміолізу при комбінованому застосуванні езетимібу та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Не виключена фармакодинамічна взаємодія, отже, при комбінованому застосуванні препаратів необхідна особлива обережність.

Як і випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота випадків рабдоміолізу на тлі прийому розувастатину зростає при його застосуванні у дозі 40 мг. Відомо про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії, що клінічно проявляються стійкою проксизмальною м’язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. В такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром’язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

Визначення рівня креатинфосфокінази

Визначення рівня креатинфосфокінази не слід проводити після енергійного фізичного навантаження або при наявності інших ймовірних причин підвищення рівня концентрації креатинфосфокінази, що може спотворити отримані результати. У випадку значного підвищення рівня концентрації КФК до початку терапії (> 5 Г— ВМН) повторне визначення для перевірки отриманого результату слід провести через 5-7 днів. Якщо результати повторного аналізу підтверджують попередній результат–підвищення рівня концентрації КФК (> 5 Г— ВМН), лікування розпочинати не слід.

До початку терапії

Розувастатин, як і інші інгібітори ГМГ–КоА–редуктази, з обережністю слід застосовувати в терапії пацієнтів, схильних до міопатії/рабдоміолізу. Факторами ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу є: порушення функцій нирок, гіпотиреоз, наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів, наявність в анамнезі випадків м’язової токсичності при застосуванні інших препаратів-інгібіторів ГМГ–КоА–редуктази або фібратів, хронічний алкоголізм, вік > 70 років, ситуації, в яких можливе підвищення концентрації препарату в плазмі крові, одночасне застосування фібратів. При призначенні препарату таким пацієнтам слід ретельно зважити співвідношення ризику, обумовленого терапією, та можливої користі; рекомендований постійний клінічний моніторинг. У випадку значного підвищення рівня концентрації КФК до початку терапії (> 5 Г— ВМН) лікування розпочинати не слід.

У період терапії

Пацієнтам необхідно радити негайно повідомляти лікаря у випадках появи незрозумілого болю в м’язах, м’язової слабкості або судом, особливо якщо такі явища супроводжуються нездужанням або гарячкою. В таких випадках необхідна перевірка рівня концентрації КФК. Терапію слід скасувати при значному підвищенні рівня концентрації КФК (> 5 Г— ВМН) або при високому ступені тяжкості симптомів з боку м’язів, які є причиною дискомфорту (навіть при рівні концентрації КФК ≤ 5 Г— ВМН). Після усунення симптомів та повернення вмісту креатинкінази до меж норми можна розглянути можливість відновлення терапії розувастатином або альтернативними препаратами–інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази у найнижчій дозі та за умови належного моніторингу стану пацієнта. Постійний моніторинг рівня КФК при відсутності симптомів не потрібний.

Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, в тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

Під час досліджень доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру не спостерігалось у незначної кількості пацієнтів, які отримували розувастатин та супутні препарати. Однак відмічено підвищення частоти випадків міозитів та міопатії серед пацієнтів, які отримували інші препарати–інгібітори ГМГ-КоА–редуктази разом з похідними фіброєвої кислоти, в тому числі   гемфіброзилом, циклоспорином, препаратами нікотинової кислоти, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при одночасному застосуванні разом з деякими інгібіторами ГМГ–КоА–редуктази. Таким чином, одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу не рекомендоване. Корисність впливу на подальше зниження рівня ліпідів при одночасному прийомі розувастатину та фібратів або ніацину слід всебічно зважувати з огляду на потенційний ризик подібного комбінованого застосування. Призначення препарату у дозі 40 мг при одночасному прийомі фібратів протипоказане.

Розувастатин не слід застосовувати одночасно з препаратами системного застосування, що містять фузидову кислоту, та протягом 7 днів після припинення застосування фузидової кислоти. Пацієнтам, для яких системне застосування фузидової кислоти є необхідним, слід припинити прийом статинів на цей період. Повідомлялось про випадки рабдоміолізу (включаючи рідкісні летальні випадки) у пацієнтів, які приймали фузидову кислоту в комбінації зі статинами. Пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря, якщо вони помічають у себе симптоми слабкості м’язів, болю або слабкості.

Терапію статином можна відновити через 7 днів після прийому останньої дози фузидової кислоти.

У виключних випадках, якщо потрібне пролонговане системне застосування фузидової кислоти, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування розувастатину та фузидової кислоти слід детально розглядати в кожному конкретному випадку під ретельним наглядом лікаря.

Розувастатин не слід застосовувати в терапії пацієнтів у разі серйозних випадків гострого стану, характерного для міопатії, або стану, що провокує розвиток ниркової недостатності, обумовленої рабдоміолізом (наприклад, при сепсисі, артеріальній гіпотензії, проведенні обширного хірургічного втручання, травмах, порушеннях обміну речовин, ендокринних порушеннях, порушеннях електролітного балансу високого ступеня тяжкості або при неконтрольованій епілепсії).

Порушення з боку печінки

Як і інші препарати–інгібітори ГМГ–КоА–редуктази, Розувастатин Сандоз® слід застосовувати з обережністю в терапії пацієнтів, які зловживають алкоголем та/або в анамнезі яких є захворювання печінки.

Рекомендовано проводити аналізи для визначення функцій печінки до початку, а також через 3 місяці після початку терапії. Подальший прийом розувастатину слід відмінити або зменшити дозу препарату у випадках, коли рівень сироваткових трансаміназ більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми. Частота випадків серйозних порушень з боку печінки (проявами яких переважно є підвищення рівня печінкових трансаміназ) у період після реєстрації препарату є вищою на тлі прийому препарату у дозі 40 мг.

У випадках наявності у пацієнта вторинної гіперхолестеринемії внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому основне захворювання слід вилікувати до початку терапії розувастатином.

У післяреєстраційному періоді зрідка повідомлялося про летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, в тому числі розувастатин. Якщо на фоні лікування препаратом Розувастатин Сандоз® розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та/або гіпербілірубінемією чи жовтяницею, негайно припиніть прийом препарату. Якщо інші причини не виявлено, не поновлюйте лікування розувастатином.

Раса

У дослідженнях фармакокінетики спостерігалось зростання системної експозиції у пацієнтів азійської раси порівняно з європейцями. Для таких пацієнтів необхідна корекція дозування препарату Розувастатин Сандоз®. Для пацієнтів азійської раси початкова доза препарату повинна бути 5 мг. Підвищена концентрація розувастатину в плазмі була помічена у азійських пацієнтів. Слід взяти до уваги збільшену системну експозицію при лікуванні пацієнтів монголоїдної раси, у яких гіперхолестеринемія не контролюється адекватно дозами до 20 мг.

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція до розувастатину спостерігалася у осіб, які застосовували розувастатин супутньо із різними інгібіторами протеази у поєднанні із ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою препарату Розувастатин Сандоз® у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози препарату у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування розувастатину разом з препаратами–інгібіторами протеази не рекомендоване, якщо доза розувастатину не скоригована (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інтерстиціальне захворювання легенів

Є повідомлення про окремі випадки розвитку інтерстиціального захворювання легенів на тлі прийому деяких препаратів із групи статинів, особливо при проведенні тривалої терапії. Ознаками захворювання може бути задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров’я (втомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). При підозрі на розвиток інтерстиціального захворювання легенів терапію із застосуванням статинів слід відмінити.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини, підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, за якого необхідне належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно із національними керівництвами.

У дослідженнях зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8% у групі прийому розувастатину та 2,3% - у групі плацебо, переважно у пацієнтів із рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c та рівнів глюкози у сироватці крові. В деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, насамперед у пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету.

У дослідженнях було показано, що розувастатин як монотерапія не спричиняє зниження базової концентрації кортизолу плазми крові і не впливає на резерв надниркових залоз. Необхідна обережність у разі одночасного застосування препарату Розувастатин Сандоз® та інших лікарських засобів, здатних знижувати рівні чи активність ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазолу, спіронолактону та циметидину.

Діти

Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 10 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 1 рік. Після 52 тижнів досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було.

У дослідженнях у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК >10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ “Побічні реакції”).

Непереносимість лактози

Препарат Розувастатин Сандоз® містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази або порушення засвоєння глюкози-галактози, не слід призначати цей лікарський засіб.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу розувастатину на здатність керувати автотранспортними засобами або іншими механізмами не проводились. При керуванні автотранспортними засобами або користуванні іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення, яке інколи спостерігається на тлі терапії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи OATP1B1, що забезпечує печінковий транспорт, та ефлюксного переносника BCRP. Одночасне введення Розувастатин Сандоз® з лікарськими засобами – інгібіторами цих транспортних білків може спричинити підвищення концентрації розувастину в плазмі та збільшення ризику міопатії (див. Таблицю 1).

Циклоспорин

При одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину значення AUC (площа під кривою) розувастатину було в середньому в 7 разів вище від значення у здорових добровольців. Концентрація циклоспорину у плазмі крові при цьому не змінювалась.Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин. Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину в плазмі крові.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, при одночасному прийомі інгібіторів протеази можливе значне зростання показників впливу розувастатину. Відомо що, при одночасному прийомі розувастатину у дозі 10 мг та комбінованого препарату, що містить два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), здоровими добровольцями спостерігалось зростання показника AUC(0-24) розувастатину в стані динамічної рівноваги в 3 рази, а показника C_max – у 7 разів. Таким чином, одночасне застосування розувастатину в терапії ВІЛ-пацієнтів, які отримують інгібітори протеази, не рекомендоване. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози препарату, виходячи із очікуваного зростання експозиції розувастатину.

Гемфіброзил та інші ліпідознижуючі засоби

Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення значення показників C_max та AUC розувастатину в 2 рази.

Відомо що, специфічної взаємодії з лікарськими препаратами, значущої фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, однак не виключеною є фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідемічних дозах (> або рівні 1 г/добу) підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази, можливо тому, що вони здатні призводити до міопатії і при застосуванні окремо. Застосування препарату у дозі 40 мг протипоказане при одночасному прийомі фібратів. Прийом препарату таким пацієнтам рекомендовано розпочинати з дози 5 мг на добу.

Езетиміб

Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза. Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом Розувастатин Сандоз® та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ.

Антацидні препарати.

Одночасне введення Розувастатин Сандоз® із суспензією антациду, що містить алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зменшення концентрації розувастатину в плазмі приблизно на 50%. Цей ефект зменшувався, коли антацид приймали через 2 години після Розувастатин Сандоз®. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалась.

Еритроміцин

Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зниження значення AUC (0-t) на 20 %, а значення C_max розувастатину – на 30 %. Така взаємодія, ймовірно, є результатом посилення моторики кишечнику, обумовленого прийомом еритроміцину.

Ферменти системи цитохрому Р450.

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать про те, що розувастатин не завдає ані інгібуючого, ані стимулювального впливу на ізоферменти системи цитохрому Р450. До того ж розувастатин є поганим субстратом для цих ізоферментів. Не спостерігалось клінічно значущої взаємодії між розувастатином та флуконазолом (інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором ферментів CYP2А6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину

Коли необхідно застосовувати Розувастатин Сандоз® разом з іншими лікарськими засобами, що підвищують експозицію розувастатину, дози Розувастатин Сандоз® слід коригувати. Слід починати з дози 5 мг один раз на добу, якщо очікується зростання експозиції (AUC) приблизно в 2 рази або більше. Максимальна добова доза Розувастатин Сандоз® має бути скоригована таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала концентрацію, що відмічається тоді, коли прийом добової дози 40 мг Розувастатин Сандоз® відбувається за відсутності взаємодії лікарськими засобами. Наприклад, доза 5 мг Розувастатин Сандоз® при одночасному застосуванні з циклоспорином (збільшення експозиції в 7,1 разу), доза 10 мг Розувастатин Сандоз® при одночасному застосуванні з комбінацією ритонавір/атаназавір (збільшення в 3,1 разу), та доза 20 мг Розувастатин Сандоз® при одночасному застосуванні з гемфіброзилом (збільшення в 1,9 разу).

Таблиця 1. Дія на експозицію розувастатину (AUC; в порядку зниження) лікарських засобів, що вводяться одночасно:

Режим дозування лікарського засобу	Режим дозування розувастатину	Зміна AUC розувастатину*
Циклоспорин, від 75 мг двічі на добу до 200 мг двічі на добу, 6 місяців	10 мг один раз на добу, 10 днів	7,1 разу ↑
Атаназавір 300 мг/ритонавір 100 мг один раз на добу, 8 днів	10 мг, разова доза	3,1 разу ↑
Симепривір 150 мг один раз на добу, 7 днів	10 мг, разова доза	2,8 разу ↑
Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг двічі на добу, 17 днів	20 мг один раз на добу, 7 днів	2,1 разу ↑
Клопідогрель від 300 мг до 75 мг на добу	20 мг, разова доза	2 рази ↑
Гемфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів	80 мг, разова доза	1,9 разу ↑
Елтромбопаг 75 мг один раз на добу, 5 днів	10 мг, разова доза	1,6 разу ↑
Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг двічі на добу, 7 днів	10 мг один раз на добу, 7 днів	1,5 разу ↑
Типранавір 500 мг /ритонавір 200 мг двічі на добу, 11 днів	10 мг, разова доза	1,4 разу ↑
Дронедарон 400 мг двічі на добу	Дані відсутні	1,4 разу ↑
Ітраконазол 200 мг один раз на добу, 5 днів	10 мг, разова доза	1,4 разу** ↑
Езетиміб 10 мг один раз на добу, 14 днів	10 мг один раз на добу, 14 днів	1,2 разу** ↑
Фозампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг двічі на добу, 8 днів	10 мг, разова доза	↔
Алеглітазар 0,3 мг, 7 днів	40 мг, 7 днів	↔
Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг двічі на добу, 17 днів	40 мг, 7 днів	↔
Силімарин 140 мг тричі на добу, 5 днів	10 мг, разова доза	↔
Фенофібрат 67 мг тричі на добу, 7 днів	10 мг 7 днів	↔
Рифампін 450 мг один раз на добу, 7 днів	20 мг, разова доза	↔
Кетоконазол 200 мг двічі на добу, 7 днів	80 мг, разова доза	↔
Флюконазол 200 мг один раз на добу, 11 днів	80 мг, разова доза	↔
Еритроміцин 500 мг чотири рази на добу 7 днів	80 мг, разова доза	20% ↓
Байкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів	20 мг, разова доза	47% ↓

* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення – ↓ .

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах препарату, в таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Антагоністи вітаміну К

Як і у випадку застосування інших препаратів–інгібіторів ГМГ-КоА–редуктази, на початку терапії або при підвищенні дози розувастатинуу пацієнтів, які одночасно отримують препарати-антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), можливе підвищення Міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Відміна терапії із застосуванням розувастатину або зниження дози можуть забезпечити зниження показника міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). У таких випадках рекомендується належний моніторинг показників МНВ як на початку лікування Розувастатин Сандоз®, так і після припинення або при подальшій зміні його дозування.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасний прийом розувастатину та протизаплідних засобів для перорального застосування призводить до зростання значення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення концентрації в плазмі крові слід враховувати при виборі відповідної дози протизаплідного засобу для перорального застосування. Фармакокінетичні дані щодо прийому розувастатину на тлі гормонозамісної терапії (ГЗТ) відсутні, отже, аналогічний вплив не виключений. Однак подібна комбінація широко застосовувалась жінками, включеними до клінічних досліджень, та добре переносилась.

Інші лікарські засоби

Дигоксин

Виходячи з даних спеціальних досліджень, клінічно суттєвої взаємодії з дигоксином не очікується.

В клінічних дослідженнях Розувастатин Сандоз® супутньо застосовувався з антигіпертензивними, антидіабетичними засобами і гормонозамісною терапією. Ці дослідження не показали жодних доказів клінічно значущих небажаних взаємодій.

Лопінавір/ритонавір

У фармакологічному дослідженні супутнє застосування Розувастатин Сандоз® та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно дворазовим та п’ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC_(0-24) та С_мах для розувастатину, відповідно. Взаємодія між Розувастатин Сандоз® та іншими інгібіторами протеази не вивчалась.

Фузидова кислота

Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, може бути підвищений при одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний, фармакокінетичний або як фармакодинамічний, так і фармакокінетичний) досі невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи рідкісні летальні випадки) у пацієнтів, які застосовують цю комбінацію.

Якщо системне застосування фузидової кислоти є необхідним, лікування розувастатином слід припинити на час застосування фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Розувастатин є селективним та конкурентним інгібітором ГМГ–коензим А-редуктази – ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину. Первинним місцем дії розувастатину є печінка – цільовий орган для зниження рівня холестерину.

Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів та збільшує кількість холестерину–ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він також зменшує кількість аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І). Розувастатин також знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку терапії, а через 2 тижні лікування ефект досягає 90 % від максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і після цього постійно зберігається.

Фармакокінетика.

Всмоктування та розподіл

Після перорального прийому максимальна концентрація розувастатину в плазмі крові досягається приблизно через 5 годин. Абсолютна біологічна доступність становить приблизно 20 %. Розувастатин накопичується в печінці, яка є місцем первинного синтезу холестерину та кліренсу ЛПНЩ-ХС. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг: круглі,світло-коричневі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням „RSV 5” з одного боку;

таблетки по 10 мг:круглі, коричневі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням „RSV 10” з одного боку;

таблетки по 20 мг:круглі,коричневі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням „RSV 20” з одного боку;

таблетки по 40 мг:круглі,коричневі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням „RSV 40” з одного боку.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 25 ВєС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

Для 5, 10, 20 мг:

По 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці.

По 10 таблеток у блістері; по 3, або по 6, або по 10 блістерів у картонній коробці.

Для 40 мг:

По 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Лек Фармацевтична компанія д.д., Словенія/Lek Pharmaceuticals d.d., Slovenia.

Місцезнаходження

Веровшкова 57, 1526 Любляна, Словенія/Verovskova 57, 1526 Ljubljana, Slovenia