Тирамакс®

Склад:

діюча речовина: leveitiracetam

1 мл розчину містить леветирацетаму 100 мг;

допоміжні речовини: натрію цитрат дигідрат, кислоти лимонної моногідрат, метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), амонію гліциризат, гліцерол (Е 422), мальтитол рідкий (Е 965), калію ацесульфам (Е 950), ароматизатор грейпфрутовий, вода очищена.

Лікарська форма. Розчин оральний

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичні засоби. Леветирацетам.

Код АТХ N03A X14.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Леветирацетам є похідним піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів. Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений, але встановлено, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. На підставі проведених досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Дослідження іn vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са2+ шляхом часткового пригнічення току через Са2+ канали N-типу та зниження вивільнення  Ca2+ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- та гліцин-регульованого струму, зумовлене дією цинку та ОІ-карболінами. Крім того, у ході досліджень in vitro леветирацетам зв'язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв'язування є білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість леветирацетаму та відповідних аналогів до білка синаптичних везикул 2А корелювала із потужністю їх протисудомної дії у моделях аудіогенної епілепсії у мишей. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білком синаптичних везикул 2А може частково пояснювати механізм протиепілептичної дії препарату.

Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинногенералізованих нападів у тварин, не спричинчи просудомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.

Активність препарату підтверджена щодо як фокальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція).

Фармакокінетика.

Леветирацетам є швидкорозчинним і проникним компонентом. Фармакокінетичний профіль леветирацетаму є лінійним з низькою різницею між значенням у різних пацієнтів та значеннями у одного пацієнта. Зміни у кліренсі після повторного застосування помічено не було. Доказів, що б свідчили про відповідну різницю з огляду на стать, расу або добовий ритм, наразі не існує. Фармакокінетичний профіль є подібним у здорових волонтерів і у пацієнтів із епілепсією. Всмоктування відбувається повністю і носить лінійний характер, завдяки чому концентрація в плазмі крові передбачувана, залежно від прийнятої дози леветирацетаму, вираженої в мг/кг маси тіла. Звідси випливає, що леветирацетам не потребує контролю його рівнів у плазмі.

Статистично значущий коефіцієнт кореляції між концентраціями засобу у слині та плазмі було зафіксовано у дорослих і дітей (співвідношення концентрацій засобу у слині/плазмі коливається від 1 до 1,7 годин для таблетованої форми і після 4 годин після отримання засобу у вигляді перорального розчину).

Всмоктування

Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Загальна біодоступність після перорального застосування становить приблизно 100 %.

Максимальна концентрація в плазмі (Сmах) досягається через 1,3 години після отримання дози. Рівноважний стан досягається через дві доби при схемі застосування препарату двічі на добу. Максимальна концентрація в плазмі (Сmах) досягається після одноразового застосування леветирацетаму в дозі 1000 мг і становить як правило 31 мкг/мл, після повторного прийому в дозі 1000 мг двічі на добу - 43 мкг/мл. Вживання їжі не змінює ступінь всмоктування леветирацетаму, що не залежить від дозування.

Розподіл

Дані про розподіл засобу у людських тканинах наразі відсутні.

Зв’язування леветирацетаму і його первинного метаболіту з білками плазми становить менше 10 % і не є значущим. Об’єм розподілу леветирацетаму становить приблизно 0,5-0,7 л/кг, близьке що є близьким значенням до загального об’єму води в організмі.

Біотрансформація

Леветирацетам не є екстензивним метаболізатором у людей. Головним шляхом метаболізму (24 % дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Утворення первинного фармакологічно неактивного метаболіту (ucb L057) відбувається без участі цитохрому Р 450 печінки. Гідроліз ацетамідної групи можна було виміряти у великій кількості клітин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 є фармакологічно неактивним.

Також були ідентифіковані два незначних метаболіти. Один був отриманий через іонне насичення пірролідонового кільця (1,6 % від дози) а інший через відкриття пірролідонового кільця (0,9 % від дози).

Інші неідентифіковані компоненти складали тільки 0,6 % від дози.

Інтерконверсія енантиомерів не була виявлена in vivo для леветирацетаму або його первинного метаболіту.

In vitro, леветирацетам і його первинний метаболіт не продемонстрували пригнічення цитохрому Р 450 печінки у людини, зокрема, ізоформів (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 і UGT1A6) і епоксудгідроксилази. Окрім цього, леветирацетам не впливає на глюкурондацію вальпроєвої кислоти in vitro. У культивованих гепатоцитах людини, леветирацетам продемонстрував незначний або майже відсутній вплив на CYP1A2, SULT1E1 і UGT1A1. Леветирацетам викликав незначну індукцію CYP2B6 і CYP3A4. Дані in vitro i дані про взаємодію іn vivo у відношенні пероральних протизаплідних засобів, дигоксину і варфарину вказують на відсутність значної індукції ферментів in vivo. Тому взаємодія Тірамаксу^® із іншими речовинами або vice versa (навпаки) є малоймовірною.

Виведення

Період напіввиведення з плазми у дорослих становив 7±1 годин і не змінювався в залежності від дозування, способу введення або повторного застосування. Середньозагальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

В основному виведення відбувалось із сечею, що нараховувало у середньому 95 % дози (приблизно 93 % дози виводиться протягом 48 годин). Виведення з калом становило тільки 0,3 % дози. Загальне виведення леветирацетаму і його основного метаболіту становило 66 % і 24 % дози, відповідно, протягом перших 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму і ucb L057 становить 0,6 і 4,2 мл/хв/кг, який відповідно вказує, що леветирацетам виводиться через клубочкову фільтрацію із подальшою канальцевою реабсорбцією і що основний метаболіт також виводиться через активну канальцеву секрецією додатково до клубочкової фільтрації. Виведення леветирацетаму корелюється із кліренсом креатиніну.

Пацієнти похилого віку

У пацієнтів похилого віку період напіввиведення збільшується приблизно на 40 % (10 – 11 годин). Це пов’язано зі зниженням ниркової функції у цієї категорії пацієнтів.

Ниркова недостатність

Середньозагальний кліренс як леветирацетаму і його основного метаболіту корелюється із кліренсом креатиніну. Тому рекомендується налаштувати підтримуючу добову дозу Тірамаксу^®, виходячи з показників кліренсу креатиніну у пацієнтів із нирковою недостатністю середнього і важкого ступеня тяжкості (див. «Спосіб застосування та дози»).

У дорослих анурічних пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності період напіввиведення становив приблизно 25 годин між процедурами діалізу і 3,1 годин в ході діалізу.

Протягом стандартного 4-годинного сеансу діалізу парціально видаляється до 51 % леветирацетаму.

Печінкова недостатність

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступенів тяжкості значимих змін кліренсу леветирацетаму не відбувається. У більшості пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки кліренс леветирацетаму знижується більше ніж на 50 % через супутню ниркову недостатність.

Діти

Діти (4 - 12 років)

Період напіввиведення у дітей хворих на епілепсію  після одноразового застосування леветирацетаму (у дозі 20 мг/кг маси тіла) становить 6 годин. Середньозагальний кліренс леветирацетаму у цій віковій категорії дітей безпосередньо залежить від маси тіла та приблизно на 30 % вищий, ніж у дорослих з епілепсією.

Повторне застосування дози (20 - 60 мг/кг/добу) у дітей, хворих на епілепсію (4-12 років), продемонструвало швидке всмоктування леветирацетаму. Максимальна концентрація в плазмі спостерігалася через 0,5 – 1 годину після дозування прийому дози. Лінійні та дозозалежні збільшення були помічені для максимальних концентрацій в плазмі і значень площі під кривою. Період напіввиведення становив приблизно 5 годин. Середньозагальний кліренс становив 1,1 мл/хв/кг.

Немовлята та діти (від 1 місяця до 4 років)

Одноразове застосування (20 мг/кг) перорального розчину 100 мг/мл у дітей, хворих на епілепсію (віком від 1 місяця до 4 років), продемонструвало швидке всмоктування леветирацетаму, що досяг максимальних концентрацій в плазмі приблизно через 1 годину після дозування прийому дози препарату. Фармакокінетичні результати вказують на коротший період напіввиведення (5,3 годин), ніж у дорослих (7,2 годин) і швидший середньозагальний кліренс (1,5 мл/хв/кг), ніж у дорослих (0,96 мл/хв/кг).

У популяційному фармакокінетичному аналізі, проведеному у пацієнтів віком від 1 місяця до 16 років, маса тіла статистично значимо корелювала з середньозагальним кліренсом (кліренс збільшувався із зростанням маси тіла) і загальним об’ємом розподілу. Вік також мав вплив на обидва параметри. Цей ефект був більш вираженим у немовлят молодшого віку, продемонстрував зниження зі збільшенням віку і ставав малопомітним після 4 років.

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу було встановлено збільшення середньозагального кліренсу леветирацетаму 20 % при одночасному застосуванні з ферменто-вивільнюючим протиепілептичним засобом.

Клінічні характеристики

Показання

Монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні:

-     парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у  дорослих і підлітків  віком від 16  років, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Як додаткова терапія при лікуванні:

 -    парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком від 1 місяця, хворих на епілепсію;

- міоклонічних судом у дорослих і підлітків від 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;

- первинногенералізованих судомних (тоніко-клонічних) нападів у дорослих і  підлітків віком від 12  років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

Протипоказання

Підвищена чутливість до леветирацетаму або інших похідних піролідону, а також до будь-яких компонентів препарату; дитячий вік до 1 місяця (безпека й ефективність препарату не встановлені).

Слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку (віком від 65 років); при тяжких порушеннях функції печінки або нирковій недостатності.

Особливі заходи безпеки.

Відміна препарату

Згідно із чинною клінічною практикою, відміна Тірамаксу^® повинна відбуватися поступово (наприклад, у дорослих і підлітків із масою тіла більше ніж 50 кг: зниження дози двічі на добу кожні два-чотири тижні на 500 мг; у немовлят старше 6 місяців, дітей і підлітків із масою тіла менше ніж 50 кг: зниження дози не повинно перевищувати 10 мг/кг двічі на добу кожні два тижні; у немовлят (менше ніж 6 місяців): зниження дози не повинно перевищувати 7 мг/кг двічі на добу кожні два тижні).

Ниркова недостатність

Застосування Тірамаксу^® у пацієнтів із нирковою недостатністю може потребувати корекції дози. У пацієнтів із порушенням функції печінки важкого ступеня перед обранням дози необхідно здійснити перевірку функції нирок.

Суїцидальні наміри

У пацієнтів, які приймали протиепілептичні засоби (включаючи леветирацетам), спостерігалися випадки суїциду, спроб суїциду, суїцидні наміри та поведінка.

Тому, за пацієнтами потрібно стежити на предмет наявності ознак депресії та/або суїцидальних намірів і поведінки з врахуванням відповідного лікування. Пацієнти (і особи, які доглядають за пацієнтами) мають негайно звернутися по медичну допомогу, щойно починають проявлятися ознаки депресії та /або суїцидальної поведінки.

Діти

Відомі на сьогодні дані щодо застосування препарату у дітей не виявили впливу на процеси росту та статевого дозрівання. Проте, довгостроковий вплив на здатність навчатися, розумовий розвиток, ріст, ендокринну функцію, дозрівання і репродуктивну функцію у дітей наразі невідомий.

Безпека та ефективність леветирацетаму глибоко не досліджувалася у немовлят з епілепсією віком до 1 року. Тільки 35 немовлят віком менше 1 року з парціальними нападами отримали досліджуваний засіб у ході клінічних досліджень, з яких тільки у 13 вік становив

Допоміжні речовини, що можуть спричинити алергічні реакції.

Тірамакс^® 100 мг/мл пероральний розчин містить метилпарагідроксибензоат (Е 218) і пропілпарагідроксибензоат (Е 216), які можуть спричинити алергічні реакції (можливо із затримкою). До складу розчину також входить мальтитол рідкий; пацієнти, що страждають на спадкову непереносимість фруктози, не повинні приймати цей засіб.

           

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Протиепілептичні медичні засоби

Дані дореєстраційного періоду клінічних досліджень, проведених у дорослих, свідчать, що леветирацетам не впливає на концентрації відомих протиепілептичних медичних засобів у сироватці (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон) і що ці протиепілептичні лікарські засоби не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Як і у дорослих пацієнтів, доказів клінічно значимих взаємодій у дітей, які отримують леветирацетам у дозуванні до 60 мг/кг/добу, наразі не існує.

Ретроспективне дослідження фармакокінетичної взаємодії у дітей і підлітків із епілепсією (від 4 до 17 років) підтвердило, що додаткова терапія з леветирацетамом у пероральній формі не впливає на рівноважні концентрації у сироватці одночасно призначених карбамазепіну та вальпроату. Проте, деякі дані свідчать про 20% збільшення кліренсу леветирацетаму у дітей, які приймають ферменто-вивільнюючі протиепілептичні лікарські засоби. В цьому випадку корекція дози не вимагається.

Пробенецид

Пробенецид (500 мг чотири рази на добу), блокуючи секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс первинного метаболіту леветирацетаму, але не самого леветирацетаму. Попри це, концентрація цього метаболіту залишається низькою. Очікується, що інші лікарські засоби, що виводяться активною канальцевою секрецією, також здатні зменшувати нирковий кліренс метаболіту. Ефект леветирацетаму на пробенецид не вивчався і ефект леветирацетаму на інші активно секретуючі лікарські засоби, такі як НПЗП, сульфонаміди та метотрексат, наразі невідомий.

Пероральні протизаплідні засоби та інші форми фармакокінетичної взаємодії

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), ендокринні параметри (лютеїнізуючий гормон і прогестерон) залишалися незмінними. Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину та варфарину; протромбіновий час залишався незмінним. Одночасне застосування із дигоксином, протизаплідними засобами та варфарином не вплинуло на фармакокінетику леветирацетаму.

Антациди

Немає даних про вплив антацидних препаратів на всмоктування леветирацетаму.

Їжа та спиртні напої

Ступінь всмоктування леветирацетаму не змінювався залежно від прийому їжі, але швидкість всмоктування знижувалася. Дані по взаємодії леветирацетама з алкоголем відсутні.

Особливості застосування.

Застосування під час вагітності та годування груддю.

Вагітність

Достатніх даних про застосування леветирацетаму у вагітних жінок наразі немає. Досліди на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Тірамакс^® не рекомендується для застосування під час вагітності та у жінок дітородного віку, які не користуються методами контрацепції без урахування всіх ризиків. Як у випадку з іншими протиепілептичними лікарськими засобами, фізіологічні зміни під час вагітності можуть вплинути на концентрацію леветирацетаму. Під час вагітності було помічено зниження концентрацій леветирацетаму у плазмі. Це зниження більш помітне під час третього триместру (до 60% від початкової концентрації до вагітності). Вагітні жінки,

які приймають леветирацетам, повинні проходити суворий медичний контроль. Призупинення прийому протиепілептичних засобів здатне призвести до загострення хвороби, що може завдати шкоду для матері та для плода.

Годування груддю

Леветирацетам виділяється в грудне молоко. Тому застосування препарату у період годування груддю не рекомендується.

Проте, якщо отримання леветирацетаму під час вагітності неможливо уникнути, ухвалюючи подібне рішення, слід зважити співвідношення користь/ ризик.

Репродуктивна функція

Жодного впливу на репродуктивну функцію в ході досліджень на тваринах помічено не було.

Клінічна доказова база є недостатньою, потенційний ризик для людського організму невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодні дослідження на здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або під час роботи з іншими механізмами не проводилися.

Через різницю у індивідуальних показниках чутливості, деякі пацієнти можуть відчувати сонливість та інші подібні симптоми, пов’язані з роботою ЦНС, зокрема, на початку лікування або після збільшення дози. Тому препарат рекомендується застосовувати з обережністю у пацієнтів, які виконують складні завдання, такі як керування автомобілем або робота за механізмами. Пацієнтам радять не керувати автомобілем і не працювати з механізмами або переконатися, що препарат не вплине на їхню здатність виконувати таку діяльність.

Спосіб застосування та дози

Препарат застосовують внутрішньо, незалежно від прийому їжі. Розчин оральний можна приймати безпосередньо або після розведення у стакані води. Добову дозу розподіляють на два однакових прийоми.

Монотерапія у дорослих і підлітків віком від 16 років

Рекомендована початкова доза — 250 мг двічі на добу, яка через два тижні може бути збільшена до початкової терапевтичної дози 500 мг двічі на добу. Дозу надалі можна збільшувати на 250 мг двічі на добу кожні два тижні в залежності від ефективності клінічної реакції. Максимальна доза становить 1500 мг двічі на добу.

Додаткова терапія у дорослих (≥18 років) і підлітків (12 -17 років) з масою тіла 50 кг і більше

Початкова терапевтична доза становить 500 мг двічі на добу. Таку дозу можна починати приймати з першого дня лікування. В залежності від ефективності клінічної реакції і переносимості, добову дозу можна збільшувати до 1,500 мг двічі на добу. Добову дозу можна збільшувати або зменшувати на 500 мг двічі на добу кожні два або чотири тижні.

Особливі групи пацієнтів

Люди похилого віку (65 років і старше)

Рекомендується коригувати дозу у пацієнтів похилого віку із порушенням функції нирок (див Розділ «Ниркова недостатність» нижче).

Ниркова недостатність

Добову дозу слід призначати індивідуально відповідно до функції нирок.

Для дорослих пацієнтів корегувати дозування можна відповідно до таблиці, що міститься нижче. Щоб скористатися таблицею, необхідно визначити кліренс креатиніну (КК) у мл/хв. КК у мл/хв для дорослих і підлітків з масою тіла 50 кг і більше можна розрахувати, виходячи з концентрації сироваткового креатиніну (мг/дл), за формулою:

[140 - вік (у роках)] х маса тіла (кг)

КК (мл/хв) =                                                             (x 0,85 для жінок)

72 x сироватковий креатинін (мг/дл)

Потім КК коригується відповідно до площі поверхні тіла (BSA) як показано нижче:

КК (мл/хв)

КК (мл/хв/1,73 m²) =                                                (x 1,73)

Площа поверхні тіла пацієнта (м²)

Корекція режиму дозування дорослих і підлітків із масою тіла більше 50 кг із з нирковою недостатністю

Група	Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м2)	Доза та частота
Норма	> 80	500 - 1,500 мг двічі на добу
Легкий ступінь	50-79	500 - 1,000 мг двічі на добу
Середній ступінь	30-49	250 - 750 мг двічі на добу
Важкий ступінь	< 30	250 - 500 мг двічі на добу
Термінальна стадія ниркової недостатності у пацієнтів, які перебувають на діалізі(1)	-	500 — 1,000 мг один раз на добу(2)

⁽¹⁾У перший день отримання леветирацетаму рекомендується прийом ударної дози 750 мг.

⁽²⁾Після діалізу рекомендується прийом додаткової дози 250-500 мг.

У дітей із нирковою недостатністю необхідно коригування дози леветирацетаму, виходячи з показників ниркової функції, оскільки кліренс Леветирацетаму пов’язаний з функцією нирок. Рекомендовано на основі дослідження дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю.

КК у мл/хв/1,73 м² для молодших підлітків, дітей і немовлят можна розрахувати, виходячи з концентрації сироваткового креатиніну (мг/дл), за такою формулою (формула Шварца):

Зріст (см) x ks

КК (мл/хв/1,73 м²) =                                                                        

Сироватковий креатинін (мг/дл)

ks= 0,45 у немовлят, які народилися в строк, віком до 1 року; ks= 0,55 у дітей до 13 років і у підлітків жіночої статі; ks= 0,7 у підлітків чоловічої статі

Корекція режиму дозування у немовлят, дітей і підлітків із масою тіла нижче 50 кг із нирковою недостатністю:

Група	Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м2)	Доза та частота застосування(1)
		Немовлята від 1 до 6 місяців	Немовлята від 6 до 23 місяців, діти та підлітки з масою тіла менше ніж 50 кг
Норма	> 80	7—21 мг/кг (0,07-0,21 мл/кг) двічі на добу	10—30 мг/кг (0,1-0,3 мл/кг) двічі на добу
Легкий ступінь	50-79	7—14 мг/кг (0,07-0,14 мл/кг) двічі на добу	10—20 мг/кг (0,1-0,2 мл/кг) двічі на добу
Середній ступінь	30-49	3,5—10,5 мг/кг (0,035-0,105 мл/кг) двічі на добу	5—15 мг/кг (0,05-0,15 мл/кг) двічі на добу
Важкий ступінь	< 30	3,5—7 мг/кг (0,035-0,07 мл/кг) двічі на добу	5-10 мг/кг (0,05-0,1 мл/кг) двічі на добу
Термінальна стадія  ниркової недостатності у пацієнтів, які перебувають на діалізі	--	7—14 мг/кг (0,07-0,14 мл/кг) раз на добу (2) (4)	10—20 мг/кг (0,1-0,2 мл/кг) раз на добу (3) (5)

⁽¹⁾ Тірамакс розчин пероральний застосовується у дозах нижче 250 мг і для пацієнтів, які не можуть ковтати таблетки.

⁽²⁾У перший день отримання леветирацетаму рекомендується прийом ударної дози 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

⁽³⁾У перший день отримання леветирацетаму рекомендується прийом ударної дози 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

⁽⁴⁾Після діалізу рекомендується прийом додаткової дози 3,5—7 мг/кг (0,035 – 0,07 мл/кг).

⁽⁵⁾Після діалізу рекомендується прийом додаткової дози 5—10 мг/кг (0,05 – 0,10 мл/кг).

Печінкова недостатність

Пацієнтам з печінковою недостатністю легкого та середнього ступенів тяжкості корекція режиму дозування не потрібна. Існує ризик помилкового розрахунку дозування у пацієнтів з важкою печінковою недостатністю на основі значення кліренсу креатиніну, обчисленого у пацієнтів із нирковою недостатністю. Тому при показниках КК 2 рекомендується 50 % зниження добової підтримуючої дози.

Діти

Лікар призначає відповідну лікарську форму, форму випуску і концентрацію з огляду на вік, масу тіла та дозування.

Тірамакс^® пероральний розчин є бажаним для застосування у немовлят і дітей віком до 6 років. Окрім цього, наявні концентрації дозувань у таблетках не придатні для початкової терапії у дітей із масою тіла менше 25 кг, у пацієнтів, які не можуть ковтати таблетки, або для призначення доз нижче 250 мг. У всіх вищевказаних випадках рекомендується застосовувати Тірамакс^® пероральний розчин.

Монотерапія

Безпека та ефективність Тірамаксу^® у дітей і підлітків віком до 16 років як засобу монотерапії наразі не встановлено. Клінічна доказова база у цій категорії пацієнтів є недостатньою.

Засіб додаткової терапії у немовлят від 6 до 23 місяців, дітей (від 2 до 11 років) і підлітків (12 -17 років) із масою тіла менше 50 кг

Початкова терапевтична доза становить 10 мг/кг двічі на добу.

З огляду на ефективність клінічної реакції і переносимість, добову дозу можна збільшувати до 30 мг/кг двічі на добу. Зміна у добовій дозі не повинна перевищувати 10 мг/кг двічі на добу кожні два тижні як під час збільшення, так і зменшення дози. Застосовується найнижча ефективна доза.

Дозування у дітей з масою тіла 50 кг або більше є аналогічним із дозуванням у дорослих.

Рекомендації щодо дозування у немовлят від 6 місяців, дітей і підлітків:

Маса тіла	Початкова доза: 10 мг/кг двічі на добу	Максимальна доза: 30 мг/кг двічі на добу
6 кг(1)	60 мг (0.6 мл) двічі на добу	180 мг (1.8 мл) двічі на добу
10 кг(1)	100 мг (1 мл) двічі на добу	300 мг (3 мл) двічі на добу
15 кг(1)	150 мг (1.5 мл) двічі на добу	450 мг (4.5 мл) двічі на добу
20 кг(1)	200 мг (2 мл) двічі на добу	600 мг (6 мл) двічі на добу
25 кг	250 мг (2,5 мл) двічі на добу	750 мг (7,5 мл) двічі на добу
Від 50 кг(2)	500 мг (5 мл) двічі на добу	1,500 мг (15 мл) двічі на добу

⁽¹⁾Дітям з масою тіла 25 кг або менше рекомендується починати терапію з Тірамакс^® пероральний розчин 100 мг/мл.

⁽²⁾Дозування у дітей і підлітків із масою тіла 50 кг або більше є аналогічним із дозуванням у дорослих.

Засіб додаткової терапії у немовлят від 1 місяця до 6 місяців

Початкова терапевтична доза становить 7 мг/кг двічі на добу.

З огляду на ефективність клінічної реакції і переносимість, добову дозу можна збільшувати до 21 мг/кг двічі на добу. Зміна у добовій дозі не повинна перевищувати 7 мг/кг двічі на добу кожні два тижні як під час збільшення, так і зменшення дози. Застосовується найнижча ефективна доза.

Тірамакс^® пероральний розчин є найоптимальнішою формою випуску для застосування у немовлят.

Рекомендації щодо застосування у немовлят від 1 місяця до 6 місяців:

Маса тіла	Початкова доза: 7 мг/кг двічі на добу	Максимальна доза: 21 мг/кг двічі на добу
4 кг	28 мг (0.3 мл) двічі на добу	84 мг (0.85 мл) двічі на добу
5 кг	35 мг (0.35 мл) двічі на добу	105 мг (1.05 мл) двічі на добу
7 кг	49 мг (0.5 мл) двічі на добу	147 мг (1.5 мл) двічі на добу

Метод застосування розчину орального

Дозування здійснюють за допомогою мірного шприца, що додається в упаковці.

Шприци номінальної ємкості:

· 10 мл (відповідає 1000 мг леветирацетаму) з поділкою 0,25 мл (відповідає 25 мг) для дітей віком  від 4 років, підлітків і дорослих;

· 3 мл (відповідає 300 мг) з поділкою 0,1 мл (відповідає 10 мг) для немовлят і дітей молодшого віку від 6 місяців до 4 років;

· 1 мл (відповідає 100 мг) з поділкою 0,05 мл (відповідає 5 мг) для немовлят віком від 1 до 6 місяців.

Відміряну дозу розводять у склянці води (200 мл) або в пляшці для годування.

Інструкція з дозування розчину за допомогою мірного шприца:

· відкрити флакон, натиснувши на ковпачок і повернувши його проти годинникової стрілки (мал.1);

· вставити перехідник для шприца у шийку флакона. Переконатися в тому, що він надійно закріплений, після чого вставити шприц у перехідник (мал.2);

· перевернути флакон дном догори (мал.3);

· набрати у шприц невелику кількість розчину, потягнувши поршень вниз (мал.4), потім натиснути на поршень, щоб видалити бульбашки повітря (мал.5);

· наповнити шприц розчином, потягнувши поршень до відмітки, що відповідає необхідній кількості мл розчину, призначених лікарем (мал.6);

· перевернути флакон дном донизу. Вийняти шприц з перехідника;

· ввести вміст шприца у склянку з водою або пляшку для годування, натиснувши на поршень до упору (мал.7);

· випити повністю вміст склянки;

· промити шприц водою (мал.8);

· закрити флакон пластиковим ковпачком.

Передозування. Симптоми. Сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, сплутаність свідомості, кома.

Лікування: прийом активованого вугілля й промивання шлунка. Спеціального антидоту немає. При необхідності проводять симптоматичне лікування в умовах стаціонару з використанням гемодіалізу (виводиться  до 60 %).

Побічні реакції.

Нижче наведено побічні реакції, відзначені у ході контрольованих клінічних досліджень.

Дуже часті побічні реакції (≥ 10 %).

Загальні розлади та стан у місці введення: астенія.

Порушення з боку нервової системи: сонливість/втома.

Часті побічні реакції (≥ 1 %,

Порушення з боку крові: тромбоцитопенія.

Порушення з боку ШКТ: біль у животі, діарея, диспепсія, нудота, блювання.

Порушення з боку нервової системи: амнезія, атаксія, судоми, запаморочення, головний біль, гіперкінезія, тремор, порушення рівноваги, розлади уваги, порушення пам’яті.

Психічні розлади: агресія, збудження, депресія, емоційна лабільність/зміни настрою, ворожість, безсоння, дратівливість, нервозність, розлади особистості, аномальні думки.

Розлади харчування та обміну речовин: aнорексія, збільшення маси тіла. Ризик анорексії зростає при супутньому застосуванні топірамату з леветирацетамом.

Порушення з боку органів слуху та рівноваги: вертиго.

Порушення з боку органів зору: диплопія, розмитість зору.

Порушення з боку скелетної мускулатури та сполучної тканини: міалгія.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: випадкові травми.

Iнфекції та інвазії: iнфекції, назофарингіт.

Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: посилення кашлю.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: екзема, свербіж, висипання.

Окрім побічних реакцій, відзначених у ході клінічних досліджень та вказаних вище, у постмаркетинговому періоді спостерігалися нижчезазначені небажані явища. Через недостатність даних встановити їх частоту неможливо.

Небажаними явищами, найбільш часто відзначеними у постмаркетинговому періоді, були порушення з боку нервової системи та психічні розлади.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія, панцитопенія (у деяких випадках із пригніченням кісткового мозку).

Психічні розлади: aномальна поведінка, гнів, збудження, сплутаність свідомості, галюцинації, психічні розлади, суїцид, спроби суїциду та суїцидальні думки.

Порушення з боку нервової системи: парестезія, хореоатетоз, дискінезія.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема та алопеція: в кількох випадках алопеції відзначалося відновлення волосяного покриву після припинення застосування леветирацетаму.

Порушення з боку ШКТ: панкреатит.

Порушення з боку гепатобіліарної системи: гепатит, печінкова недостатність.

Відхилення від норми, виявлені в ході лабораторних досліджень: патологічні результати печінкових проб, зменшення маси тіла.

Термін придатності. 3 роки .Після першого відкриття – 7 місяців.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці, в захищеному від світла місці, при температурі не вище 25 ВєС. Зберігати пляшку у вертикальному положенні.

Упаковка

По 300 мл у скляному флаконі; №1 в комплекті з мірним пластиковим шприцем у картонній пачці.

Умови відпуску. За рецептом

Виробник:

«Фармалабор-Продутос Фармасьютікос, С.А.»

Місцезнаходження

Зона Індуштрія Кондейша-а-Нова, 3150-194, Кондейша-а-Нова, Португалія

Заявник:

БІОСАЙНС ЛТД.

Місцезнаходження

2 поверх, вул. Джон Принсес 13, Лондон, W1G 0JR,

Сполучене Королівство Великобританії і Північної Ірландії