Вальпроат Орион

Состав

действующее вещество:1 таблетка содержит 500 мг натрия вальпроата;

вспомогательные вещества: коповидон, гипромелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, пленочное покрытие Опадрай В-28920 (спирт поливиниловый, титана диоксид E 171, тальк, лецитин, камедь ксантановая).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсуловидной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Код АТС N03A G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В ходе фармакологических исследований на животных было показано, что вальпроат натрия обладает противосудорожными свойствами на различных моделях экспериментальной эпилепсии (с генерализованными и фокальными судорогами).

Аналогично в ходе исследований с участием людей было показано, что вальпроат натрия обладает противоэпилептическим действием при различных формах эпилепсии. Вероятно, механизм этого действия базируется на ГАМК-эргической (опосредованной гамма-аминомасляной кислотой) активности, которая предупреждает или ограничивает диффузию разрядов.

В ходе некоторых исследований in vitro было замечено, что вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ-1, однако этот эффект является слабым и в большинстве исследований не был воспроизводимым. Клинические последствия этих наблюдений у пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, не известны. При применении вальпроата натрия у пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, следует иметь в виду эту информацию для правильной интерпретации результатов анализа вирусной нагрузки.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После приема препарата Вальпроат Орион 500 мг биодоступность в плазме крови приближается к 100 %.

В плазме крови препарат Вальпроат Орион 500 мг находится в форме вальпроевой кислоты. Абсорбция препарата Вальпроат Орион 500 мг таблетки с пролонгированным высвобождением в желудочно-кишечном тракте наступает сразу и продолжается, имея равномерный и удлиненный характер. Благодаря этому достигается отсутствие пиков плазменной концентрации действующего вещества и лучшее поддержание терапевтических концентраций вальпроевой кислоты во времени.

Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты ограничен в основном кровью и внеклеточными жидкостями, которые быстро обновляются.

Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависим и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40-100 мг/л доля ее свободной фракции составляет обычно 6-15 %.

Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости подобна концентрации ее свободной фракции в плазме крови (около 10 %).

Вальпроевая кислота выводится при диализе, но объем выводимой фракции значительно уменьшается из-за ее связывания с альбумином (около 10 %).

Вальпроат натрия проникает через плацентарный барьер. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко (1-10 % от общей концентрации в сыворотке крови) женщин, получавших препарат Вальпроат Орион 500 мг в период лактации.

После начала длительной терапии препаратом Вальпроат Орион 500 мг равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается через 3-4 дня, в некоторых случаях - через длительный период времени.

Терапевтические плазменные концентрации вальпроевой кислоты обычно находятся в диапазоне 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л). Если общая плазменная концентрация вальпроевой кислоты удерживается на уровне выше 150 мг/л (1040 мкмоль/л), то суточную дозу препарата следует уменьшить.

Метаболизм. Вальпроат Орион 500 мг метаболизируется в печени. Основными метаболическими путями является глюкуронидация и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических средств, вальпроат натрия не ускоряет ни собственное расщепление, ни расщепления других веществ, таких как эстроген и прогестерон. Это свойство находит свое отражение в отсутствии какого-либо фермент-индуцирующего влияния на ферменты, участвующие в системе цитохрома P450.

Выведение. При постоянном применении вальпроевой кислоты ее средний период полувыведения крови у взрослых составляет 10,6 часа (хотя он может находиться в диапазоне от 5 до 20 часов), из-за чего суточную дозу необходимо разделять на два приема.
У доношенных новорожденных полувыведение начинается через 20-30 часов и постепенно, в зависимости от развития ребенка, приближается к значениям, характерным для взрослых.

Выводится вальпроевая кислота преимущественно почками. Малая доля выводится в неизмененном виде, а большая часть введенной дозы выводится в виде метаболитов.

Кинетика в отдельных групп пациентов.

Почечная недостаточность. Уменьшается степень связывания с альбумином. Необходимо помнить о возможности повышения сывороточной концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты. В случае такого повышения следует соответственно уменьшить дозу препарата.

Пациенты пожилого возраста. Наблюдались изменения фармакокинетических параметров, но они не были особо значимыми. В связи с этим дозу необходимо определять на основании клинического ответа (то есть контроля судорог).

Клинические характеристики

Показания

Основным показанием к применению препарата Вальпроат Орион 500 мг, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки/абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивни формы эпилепсии.

Также препарат Вальпроат Орион 500 мг в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами эффективен при следующих заболеваниях:

- вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса-Гасто;

- парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);

- эпилепсия с вторичной генерализацией;

- смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).

Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами. Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании есть терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными средствами.

Печеночная порфирия.

Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразы гамма, например с синдромом Альперса-Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние вальпроата на другие лекарственные средства. Вальпроевая кислота является ингибитором изоферментов цитохрома P450 CYP2C9 и CYP3A. Ожидаемые метаболические эффекты могут быть выведены на основе соответствующих схем лечения.

Особенно важны следующие виды взаимодействий.

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Вальпроат Орион 500 мг может усиливать эффекты других нейропсихотропних средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В связи с этим необходимо клиническое наблюдение и, возможно, корректировки терапии. Данные клинического исследования показали, что добавление оланзапина к терапии вальпроатом или литием может значительно повысить риск возникновения побочных реакций, связанных с оланзапином, а именно - нейтропения, тремор, сухость во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела, расстройства речи и сонливость.

Фенобарбитал. Вальпроат Орион 500 мг увеличивает концентрации фенобарбитала в плазме крови за счет ингибирования печеночного метаболизма, в результате чего возникает сонливость, особенно у детей. Поэтому необходимо клиническое наблюдение за состоянием пациентов в течение первых 15 дней комбинированной терапии. При возникновении сонливости дозу фенобарбитала следует немедленно уменьшить и, если необходимо, выполнить определение его концентрации в плазме крови.

Примидон. Вальпроат Орион 500 мг увеличивает уровень примидона в плазме крови, с обострением его побочных эффектов (таких как сонливость). Этот вид взаимодействия исчезает при длительной терапии. Рекомендуется выполнять клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с корректировкой дозы примидона в случае необходимости.

Фенитоин. Вальпроат Орион 500 мг уменьшает общие плазменные концентрации фенитоина. В частности, он увеличивает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из его мест связывания с белками плазмы крови и уменьшает его печеночный катаболизм). В связи с этим рекомендуется клиническое наблюдение. При проведении анализа на определение плазменных концентраций фенитоина следует измерять именно уровень его свободной фракции.

Карбамазепин. Сообщалось о случаях возникновения клинической токсичности у пациентов, получавших вальпроат натрия/ вальпроевую кислоту одновременно с карбамазепином. Это обусловлено тем, что вальпроат натрия/вальпроевая кислота может усиливать токсические эффекты карбамазепина. В связи с этим рекомендуется выполнять клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с корректировкой дозы в случае необходимости.

Ламотриджин. При одновременном применении ламотриджина и вальпроевой кислоты может повышаться риск возникновения высыпаний, когда на фоне терапии вальпроевой кислотой, которая уже длится некоторое время, начинают применения ламотриджина. В результате применения вальпроата натрия метаболизм ламотриджина может уменьшаться, а его период полувыведения - увеличиваться. Если возможно, дозу ламотриджина в таких случаях следует уменьшить.

Зидовудин. Применение вальпроата натрия/вальпроевой кислоты может приводить к выраженному увеличению плазменной концентрации зидовудина, при этом повышается риск токсического воздействия зидовудина.

Литий. Вальпроат не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Фелбамат. Вальпроат может снижать средний клиренс фельбамата на 16 %.

Темозоломид. Одновременное применение темозоломида и препарата Вальпроат Орион может привести к незначительному снижению клиренса темозоламида, которое с клинической точки зрения не является значительным.

Влияние других лекарственных средств на вальпроевую кислоту. Противоэпилептические средства с фермент-индуцирующими эффектами (особенно фенитоин, фенобарбитал, примидон и карбамазепин) снижают сывороточные концентрации вальпроевой кислоты. При применении комбинированной терапии этими лекарственными средствами следует откорректировать дозы в соответствии с клиническим ответом и их уровней в крови.

Комбинация фелбамата и вальпроата снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22-50 %, и, соответственно, повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо контролировать ее концентрацию в плазме крови.

Мефлохин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты. Кроме того, он может вызвать судороги, что приводит к риску возникновения эпилептического припадка, если эти два лекарственных средства применять одновременно. Поэтому может возникнуть необходимость коррекции дозы препарата Вальпроат Орион 500 мг.

Применение препарата Вальпроат Орион 500 мг одновременно с лекарственными средствами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови (например, ацетилсалициловая кислота), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.

Одновременное применение с циметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к увеличению сывороточных концентраций вальпроевой кислоты (из-за снижения печеночного метаболизма вальпроевой кислоты).

Карбапенемы. Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с препаратами группы карбапенемов (панипенем, меропенем, имипенем), приводящих к 60-100 % снижения уровня вальпроевой кислоты в течение двух дней, иногда связанного с судорогами. В связи с быстрым развитием и степенью снижения уровня вальпроевой кислоты следует избегать одновременного применения препаратов группы карбапенемов пациентам, стабилизированным на вальпроевой кислоте (см. раздел «Побочные реакции»). Если лечение этими антибиотиками нельзя избежать, следует проводить тщательный контроль уровня вальпроевой кислоты в крови.

Холестирамин может снижать абсорбцию препарата Вальпроат Орион 500 мг.

Рифампицин может уменьшать уровень вальпроата в крови, что приводит к снижению его терапевтического эффекта. При применении вальпроата одновременно с рифампицином может потребоваться коррекция дозы вальпроата.

Комбинации, которые требуют особых предостережений при применении.

С азтреонамом: риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.

Комбинации, которые следует принимать во внимание.

С нимодипином (перорально, и, как экстраполяция, парентерально): усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроата).

Другие взаимодействия. Вальпроевая кислота обычно не вызывает фермент-индуцирующего влияния, поэтому она не уменьшает общую плазменную концентрацию эстрогенов и прогестерона у женщин, принимающих гормональные контрацептивы. По этой же причине она не уменьшает общую плазменную концентрацию антагонистов витамина К.

В отличие от этого, препарат Вальпроат Орион 500 мгможет увеличивать концентрацию свободной фракции варфарина через конкурирования за места связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, получающих антагонисты витамина К, следует более тщательно контролировать протромбиновое время.

Одновременное применение вальпроата и топирамата было ассоциировано с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих эту комбинацию лекарственных средств, для своевременного выявления признаков и симптомов гиперамониемичнои энцефалопатии.

Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении/лейкопении.

Особенности применения

Дети женского пола / подростки женского пола / женщины репродуктивного возраста / беременные женщины. Из-за высокого тератогенного потенциала и риска нарушений развития у новорожденных, которые подвергались внутриутробному воздействию вальпроата, препарат Вальпроат Орион 500 мг не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения неэффективны либо не переносятся пациентами. Польза и риск применения этого препарата должны тщательно пересматриваться при регулярном оценке лечения, при половом созревании и в немедленном порядке, когда женщина репродуктивного возраста, которая принимает препарат Вальпроат Орион 500 мг планирует беременность или забеременела.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным средством и должны быть уведомлены о рисках, связанных с применением препарата Вальпроат Орион 500 мг во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Врач, который назначает препарат, должен убедиться, что пациентка обеспечена исчерпывающей информацией о рисках в виде соответствующих материалов, таких как буклет с информацией для пациентов, для лучшего понимания рисков применения данного препарата.

В частности, врач, назначающий препарат, должен убедиться, что пациентка понимает:

- суть и важность рисков, связанных с влиянием препарата во время беременности, в том числе тератогенных рисков и рисков нарушений развития;

- необходимость использования эффективных средств контрацепции;

- необходимость регулярного оценивания лечения;

- необходимость немедленного обращения к врачу при планировании или вероятного наступления беременности.

По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лечение вальпроатом можно продолжать только после переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки.

Несмотря на то, что вальпроат натрия вызывает нарушение функции иммунной системы очень редко, при назначении препарата больным системной красной волчанкой следует тщательно оценить соотношение польза/риск такой терапии.

Тяжелое поражение печени.

Условия возникновения. Отмечены случаи тяжелого поражения печени, которые иногда могут приводить к летальному исходу. Опыт показывает, что самый высокий риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, наблюдается у новорожденных и детей до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.

У детей в возрасте от 3 лет риск значительно снижается, который постепенно снижается с возрастом.

В большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще всего - при комплексной противоэпилептической терапии.

Признаки, на которые надо обратить внимание. Ранний диагноз базируется на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов в группе риска (см. выше «Условия возникновения»):

- неспецифические симптомы, которые появляются внезапно, например, астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда связанные с повторными случаями рвоты и боли в животе.

- у пациентов с эпилепсией, рецидив эпилептических припадков.

Пациента (или его семью для детей) надо проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические обследования лабораторные исследования функции печени.

Обнаруженея. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно уровни протромбина. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Вальпроат Орион 500 мг. В качестве меры предосторожности и при одновременном применении следует также прекратить терапию салицилатами, поскольку они имеют одинаковый метаболический путь. Следует повторно выполнить лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.

Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Особенно высок этот риск у детей раннего возраста. С возрастом риск этого осложнения уменьшается. Факторами риска могут быть тяжелые эпилептические судороги, неврологический дефицит и противосудорожная политерапия. Риск летального исхода возрастает при наличии у пациента нарушения функции печени на фоне панкреатита.

Если у пациента острая боль в животе, необходимо как можно быстрее выполнить медицинское обследование. У пациентов с панкреатитом применение вальпроата натрия следует прекратить.

У детей в возрасте до 3 лет препарат Вальпроат Орион 500 мг следует применять только в качестве монотерапии. У пациентов этой возрастной группы терапию следует начинать только после взвешивания клинических преимуществ и риска поражения печени или панкреатита. Вместе с этим не следует применять салицилаты детям в возрасте до 16 лет (см. справочную информацию аспирина/салицилатов относительно синдрома Рея).

В качестве предупредительной меры, учитывая риск гепатотоксичности, не следует применять одновременно с этим препаратом производные салициловой кислоты.

У пациентов с нарушением функции почек могут быть повышенными концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, в связи с чем дозу для таких пациентов следует уменьшать.

До начала терапии необходимо выполнить анализ крови (общий клинический анализ крови, с определением количества тромбоцитов, времени кровотечения и времени свертывания крови), если у пациента планируется хирургическая операция или в случае возникновения гематом или спонтанного кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»).

При подозрении на дефицит ферментов, который влияет на цикл образования мочевины в печени, до начала лечения следует проверить метаболическую функцию, поскольку существует риск развития гипераммониемии под действием вальпроата.

Необходимо предупреждать пациента о риске увеличения массы тела в начале лечения и принимать надлежащие меры для уменьшения этого эффекта (см. раздел «Побочные реакции»).

Женщины репродуктивного возраста. Решение о применении препарата Вальпроат Орион 500 мг у женщин детородного возраста следует принимать только после очень тщательной оценки, если преимущества от его применения превышают риск возникновения врожденных пороков развития ребенка в утробе матери. Такую оценку следует выполнять как перед первым назначением препарата Вальпроат Орион 500 мг, так и у женщин, которые уже получают терапию этим препаратом и планируют беременность.

Суицидальные мысли и поведение. Сообщалось о случаях возникновения суицидальных мыслей и поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое увеличение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм этогоэффекта неизвестен.

Таким образом, следует тщательно наблюдать за пациентами в отношении любых признаков появления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентов (и лицам, ухаживающим за ними) следует предупредить немедленно обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальных мыслей или поведения.

Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) Тип II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.

Не рекомендуется употреблять алкогольные напитки во время лечения вальпроатом.

Влияние на лабораторные и диагностические методы. Поскольку вальпроат выводится с мочой через почки, частично в виде кетоновых тел, очень редко это может привести к ложноположительным реакциям тестов на кетонурию у пациентов с сахарным диабетом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Вальпроат Орион 500 мг не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся пациентами. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны использовать эффективные средства контрацепции. По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Риск, связанный с влиянием вальпроата во время беременности.

Монотерапия вальпроатом, как и политерапия, содержащая вальпроат, ассоциированны с негативными последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой является вальпроат, ассоциируется с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом.

Врожденные пороки развития.

Данные, полученные при метаанализе, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования, показали, что у 10,73 % детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95 % ДИ: 8,16 - 13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2-3 %. Этот риск является дозозависимым, однако установить пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.

Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении частоты редких и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки, лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.

Нарушения развития.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция вальпроата может вызвать нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, подвергавшихся его влияния. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена.

Исследование при участии детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30-40 % случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные языковые навыки (разговорная речь и понимание языка) и нарушение памяти.

Коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, которые подвергались воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата может не зависеть от материнского уровня IQ.

Данные относительно долгосрочных последствий ограничены.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Дети женского пола, подростки женского пола и женщины репродуктивного возраста (см. информацию выше и раздел «Особенности применения»).

Если женщина планирует беременность.

Лечение вальпроатом женщин, планирующих беременность или которые являются беременными, необходимо переоценить.

По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Лечение вальпроатом не следует прекращать без переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеследующее.

Следует применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу препарату на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным высвобождением может быть более приемлемым по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови.

Применение добавок, содержащих фолат, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, что характерно для любой беременности. Однако имеющиеся доказательные данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или пороки развития через экспозицию вальпроата.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.

Риск в неонатальном периоде.

Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось о афибриногенемии, что может привести к летальному исходу. Однако нужно отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосания).

Кормления грудью.

Вальпроат проникает в грудное молоко человека в концентрации, составляющей от 1 до 10 % его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались нарушения со стороны крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить/воздержаться от приема препарата Вальпроат Орион 500 мг, следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность.

Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. раздел «Побочные реакции»). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Из-за возможных побочных эффектов препарат Вальпроат Орион 500 мг может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Также пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения и дозы

Эпилепсия.

Обычная доза. Суточную дозу определяют в соответствии с возрастом и массы тела пациента. Однако следует иметь в виду, что диапазон индивидуальной чувствительности к препарату достаточно широк. Оптимальную дозу определяют в соответствии с полученным клиническим ответом. При неудовлетворительном контроле судорог или при подозрении на возможность развития побочных реакций может понадобиться, кроме клинического наблюдения, определение концентраций лекарственного средства в плазме крови.

В качестве монотерапии первой линии.

Благодаря лекарственной форме (пролонгированное действие) суточную дозу препарата можно применять за один прием. В идеале препарат следует принимать в начале приема пищи

Чаще всего следует применять такие суточные дозы:

- 25 мг/кг для детей;

- 20-25 мг/кг для подростков;

- 20 мг/кг для взрослых;

- 15-20 мг/кг у пациентов пожилого возраста.

Если возможно, терапию препаратом Вальпроат Орион 500 мг следует начинать постепенно. Начальная суточная доза составляет 10-15 мг/кг, затем ее следует повышать с интервалом 2-3 дня, достигая рекомендуемой суточной дозы примерно через неделю. После достижения необходимой дозы лекарственного средства, применяемого в качестве монотерапии, например, 15 мг/кг/сут у лиц пожилого возраста; 20 мг /кг /сут для взрослых или подростков; 25 мг /кг/сут для детей, может потребоваться наблюдение в течение определенного периода времени. Если клиническая эффективность на этом этапе является удовлетворительной, следует и в дальнейшем придерживаться этой дозы.

В редких случаях, особенно при монотерапии, бывает необходимым применение суточных доз, превышающих 25 мг /кг для лиц пожилого возраста, 30 мг/кг для взрослых или подростков или
25 мг/кг для детей.

Если эти дозы все еще не позволяют достичь контроля судорог, можно продолжать повышать дозы. Если суточная доза превышает 50 мг/кг, рекомендуется разделять ее на 3 приема, при этом необходимы дополнительные клинические наблюдения и контроль показателей биохимического анализа крови (см. раздел «Особенности применения»).

Применение препарата Вальпроат Орион 500 мг в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. При назначении в комбинации с другими противоэпилептическими средствами применения вальпроата натрия необходимо начинать постепенно, как и при применении в качестве монотерапии первой линии. Средняя суточная доза, как правило, аналогична таковой при применении в качестве монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть увеличена на 5-10 мг/кг.

Также следует учитывать влияние препарата Вальпроат Орион 500 мг на другие противоэпилептические средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Замена лечения другими противоэпилептическими средствами препаратом Вальпроат Орион 500 мг. Если планируется постепенно и полностью заменить предыдущий препарат на препарат Вальпроат Орион 500 мг, то его следует применять в соответствии с рекомендациями для монотерапии первой линии. Дозу определенных предварительных лекарственных средств, особенно барбитуратов, сразу следует уменьшить, после чего постепенно снижать их дозу до полной отмены. Отмена должна длиться 2-8 недель

Эпизоды мании у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендованная начальная доза составляет 20 мг/кг/сут. Эту дозу необходимо как можно быстрее увеличивать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, которая позволяет достичь желаемого клинического эффекта.

Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови от 45 до 125 мкг/мл.

Рекомендуемая поддерживающая доза при лечении биполярного расстройства составляет
1000-2000 мг /сут. Редко доза может быть увеличена до максимального уровня - 3000 мг/сут. Следует корректировать дозу в соответствии с индивидуальным клиническим ответом.

Дети и подростки: эффективность и безопасность препарата Вальпроат Орион 500 мг для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не исследовали.

Профилактика рецидивов эпизодов мании, которыми сопровождаются биполярное расстройство. Доза для профилактики рецидивов соответствует наименьшей эффективной дозе, которая позволяет должным образом контролировать симптомы острой мании у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.

Специальные инструкции по дозировке. Таблетки Вальпроат Орион 500 мг следует принимать, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка.

Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом нужно начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно просматривать при регулярном оценке лечения. Как правило, препарат Вальпроат Орион 500 мг назначают в качестве монотерапии в самой низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, если возможно, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу нужно разделять по крайней мере на два приема.

Дети.

Препарат назначают детям с массой тела более 17 кг. Эту лекарственную форму не рекомендуется применять детям до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Детям до 3 лет рекомендуется применение вальпроата в качестве монотерапии, но до начала терапии следует тщательно оценить терапевтическую пользу препарата относительно риска поражения печени или развития панкреатита (см. «Особенности применения»).

Необходимо избегать одновременного применения салицилатов у детей в возрасте до 3 лет из-за риска развития гепатотоксичности.

Передозировка

При плазменных концентрациях, превышающих в 5-6 раз от терапевтического максимума, возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения.

Признаки острой массивной передозировки обычно включают следующее: поверхностная или глубокая кома, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, нарушение дыхательной функции, метаболический ацидоз, артериальная гипотензия, циркуляторный коллапс/шок.

Были случаи, когда массивная передозировка заканчивалась летальным исходом. Тем не менее, прогноз при передозировке обычно благоприятный.

Однако симптомы могут варьироваться, и при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме крови возможно возникновение судорог.

Сообщалось о случаях внутричерепной артериальной гипертензии, вызванной отеком головного мозга.

Наличие содержания натрия в составе препарата может привести к гипернатриемии при передозировке.

Стационарные медицинские мероприятия должны быть следующими: промывание желудка может быть полезным в течение периода до 10-12 часов после приема препарата; необходим контроль сердечной деятельности и дыхательной функции.

В нескольких отдельных случаях успешно применяли налоксон. В случае массивной передозировки успешно применяли гемодиализ и гемоперфузию.

Побочные реакции

Побочные реакции распределены по системам органов, частота их возникновения определена следующим образом: очень часто ≥ 10%; часто ≥ 1 и

Врожденные, семейные и генетические нарушения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось о следующих гематологических побочных реакциях: часто - анемия, тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения»); нечасто - панцитопения, лейкопения; редко - поражение костного мозга, включая истинную эритроцитарной аплазией, агранулоцитоз; макроцитарная анемия, макроцитоз.

Сообщалось о случаях уменьшения уровней фибриногена или увеличение продолжительности времени кровотечения (особенно при применении высоких доз препарата) - как правило, без клинических последствий. Вальпроат ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов.

Аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия.

Имеются сообщения о нарушения со стороны свертывания крови, которые отвечали болезни Виллебранда I типа. Необходимо выполнять анализ крови (общий клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, времени кровотечения и проведением тестов на свертывание крови, включая определение уровня фактора VIII) перед началом терапии, а также если у пациента планируется хирургическое вмешательство или в случае возникновения гематомы или спонтанного кровотечения.

Результаты обследований. В результате применения препарата Вальпроат Орион 500 мг количество тромбоцитов в крови может снижаться до 10 000-30 000/мм ³. Часто этот эффект является дозозависимым и временным. Рекомендуется выполнять подсчет количества тромбоцитов до начала лечения и через 3-6 месяцев после его начала, а также перед любым хирургическим вмешательством, особенно если применять дозы выше 30 мг/кг/сут.

Редко - снижение уровня факторов коагуляции (не менее одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МНС)) (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»), дефицит биотина/дефицит биотинидазы.

Метаболические и алиментарные нарушения: часто - повышение аппетита, увеличение массы тела (следует тщательно наблюдать за увеличением массы тела, поскольку оно является причиной риска развития поликистозного синдрома яичников (см. раздел «Особенности применения»)); гипонатриемия; редко – гипераммониеми, сообщалось о единичных случаях гипераммониемии без значимых поражений печени, что подтверждалось результатами стандартных печеночных проб. Если клинические проявления отсутствуют, то нет необходимости отменять терапию. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, следует провести дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны психики: часто - состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждения*, нарушение внимания*; редко - патологическое поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности с обучением*.

* Эти побочные реакции главным образом наблюдаются у детей.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – тремор; часто - экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, головокружение может наблюдаться через несколько минут после инъекции; спонтанно исчезает в течение нескольких минут; нечасто - кома*, энцефалопатия*, летаргия* (см. ниже), оборотный паркинсонизм, атаксия, парестезии, дрибноамплитудний постуральный тремор (в первую очередь верхних конечностей, он может быть только временным. Может потребоваться уменьшение дозы); редко - обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивное расстройство.

*Ступор и летаргия, которые могут привести к транзиторной коме/энцефалопатии, они могут быть изолированными или связанными с увеличением частоты приступов энцефалопатии при терапии, их проявления уменьшаются после отмены или при уменьшении дозы препарата. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.

Сообщалось о случаях седации (особенно при приеме с другими противосудорожными препаратами).

Сообщалось о случаях преходящего синдрома Паркинсона, которые наблюдались редко.

Нарушения со стороны органов слуха: часто - глухота.

Сосудистые нарушения: часто - кровотечение (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»); нечасто - васкулит.

Нарушения со стороны пищеварительного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в верхней части живота, диарея, которые часто наблюдаются у некоторых пациентов в начале лечения, но они обычно исчезают через несколько дней без отмены лечения. Частоту возникновения этих расстройств можно значительно уменьшить, если увеличивать дозы Вальпроат Орион 500 мг очень медленно, применять таблетки, покрытые оболочкой, замедленного высвобождения и принимать препарат в начале приема пищи. В этих случаях может быть назначена симптоматическая терапия; нечасто - панкреатит, иногда летальный (см. раздел «Особенности применения»). У всех пациентов, которые жалуются на острую боль в животе на фоне приема вальпроата натрия/вальпроевой кислоты, необходимо немедленно проводить медицинское обследование (анализ ферментов поджелудочной железы, другие надлежащие лабораторные исследования).

Гепатобилиарные расстройства: часто - поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях возникновения тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда летальную. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале терапии, которое обычно является преходящим.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - гиперчувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция; нечасто - ангионевротический отек, сыпь, проблемы с волосами (например, патологическая текстура волос, изменение цвета волос, патологический рост волос); редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Наблюдались такие кожные реакции как экзантематозные высыпания.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность, поражения почек; редко - энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит, оборотный синдром Фанкони, но механизм действия пока еще не ясен.

Нарушения со стороны репродуктивной системы: часто - дисменорея; нечасто – аменорея; редко - мужское бесплодие, поликистоз яичников; очень редко - гинекомастия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - плевральный выпот.

Эндокринные нарушения: нечасто - Синдром неадекватной секреции АДГ (СНС АДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение у мужчин и/или увеличения андрогена); редко - гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы): редко - миелодисплатичний синдром.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы: нечасто - уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов долгосрочной терапии с применением вальпроата. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен; редко - системная красная волчанка (см. раздел «Особенности применения»), рамбдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Общие расстройства. Сообщалось о случаях гипотермии. Очень редко сообщалось о случаях возникновения нетяжелых периферических отеков.

Нарушения со стороны психики: дезориентация.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше + 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 или 100 таблеток во флаконе с водопоглощающей капсулой; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение.

Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.