Зидовудин

Состав

действующее вещество: zidovudine;

1 капсула содержит: зидовудина 100 мг или 250 мг;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

твердые желатиновые капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с крышечкой и корпусом белого цвета, содержащие порошок или гранулы белого или белого с желтоватым оттенком, или желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05А F01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Зидовудин – противовирусный препарат, конкурентный блокатор обратной транскриптазы. Избирательно ингибирует репликацию вирусной ДНК.

Попадая в клетку (как в инфицированную, так и в интактную) с участием, соответственно, клеточных тимидинкиназы, тимидилаткиназы и неспецифической киназы, фосфорилируется с образованием моно-, ди- и трифосфатных соединений, зидовудин-трифосфат является субстратом для обратной транскриптазы вируса; опосредует образование вирусной ДНК на матрице зидовудиносной ДНК. Имеет структурное сходство с тимидином-трифосфатом, конкурирует с ним за связь с ферментом, встраивается в провирус и блокирует дальнейшее наращивание цепи вирусной ДНК. Увеличивает количество Т₄ клеток, повышает сопротивляемость организма инфекциям.

Способность зидовудина ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в 100-300 раз выше, чем способность угнетать ДНК-полимеразу человека.

Исследования in vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов с ингибитором протеаз более эффективна для угнетения ВИЧ-индуцированных цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетание двух препаратов.

Фармакокинетика.

Зидовудин хорошо абсорбируется из пищеварительного тракта, его биодоступность составляет 60-70 %. Максимальная концентрация в плазме крови при пероральном применении в дозе 5 мг/кг каждые четыре часа составляет 1,9 мкг/л.

Время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови – 0,5-1,5 часа. Препарат проникает сквозь гематоэнцефалический барьер; концентрация в спинномозговой жидкости в среднем составляет приблизительно 24 % от концентрации в плазме крови. Проникает сквозь плаценту, обнаруживается в амниотической жидкости и крови плода. С белками связывается 30-38 % препарата. В печени происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой; основной метаболит – 5-глюкуронилазидотимидин, экскретируется почками и не проявляет противовирусной активности. Выводится зидовудин почками, в неизмененном виде – 30 %, в виде глюкуронидов – 50-80 %.

Период полувыведения зидовудина из сыворотки крови у взрослых при нормальной функции почек составляет приблизительно 1 час; при нарушении функции почек (клиренс креатинина

Зидовудин не кумулирует. У больных с циррозом печени и пациентов с печеночной недостаточностью возможна кумуляция вследствие снижения интенсивности связывания с глюкуроновой кислотой; при почечной недостаточности возможно накопление метаболитов (конъюгатов с глюкуроновой кислотой), что повышает риск проявления токсического действия.

Клинические характеристики

Показания

В комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции у детей и взрослых.

В случае ВИЧ-положительной реакции у беременных (более 14 недель беременности) и для предупреждения передачи ВИЧ-инфекции от беременной к плоду и первичной профилактики ВИЧ-инфекции у новорожденных.

Противопоказания

Гиперчувствительность к зидовудину или к другим компонентам препарата.

Аномально низкое количество нейтрофилов (менее 0,75х10⁹/л) или аномально низкий уровень гемоглобина (менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л).

Гипербилирубинемия у новорожденных, требующая дополнительного отличного от фототерапии лечения, или с повышением более чем в 5 раз от нормы уровня трансаминаз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Зидовудин элиминируется главным образом путем конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, которые также элиминируются путем печеночного метаболизма, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут задерживать метаболизм зидовудина. Взаимодействия, описанные ниже, не являются исчерпывающими, но представляют классы медицинских препаратов, при назначении которых следует быть осторожными.

Атоваквон: информации о влиянии зидовудина на фармакокинетику атоваквона нет. Однако, согласно фармакокинетическим данным, атоваквон уменьшает уровень метаболизма зидовудина до его глюкуронидного метаболита (AUC зидовудина увеличивается на 33 % и пик концентрации глюкуронида в плазме уменьшается на 19 %). При дозировке 500 или 600 мг/сутки в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в крайне редких случаях может увеличиться частота побочных эффектов, связанных с высоким уровнем зидовудина в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательно наблюдать за пациентом.

Кларитромицин: таблетки кларитромицина уменьшают абсорбцию зидовудина, поэтому следует соблюдать двухчасовой интервал между применением этих средств.

Ламивудин: умеренное увеличение C_max (28 %) зидовудина наблюдается при одновременном применении с ламивудином, однако общая концентрация (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: сообщалось о низком уровне фенитоина в крови некоторых больных, получавших зидовудин, хотя у одного больного был обнаружен высокий уровень. Эти данные свидетельствуют, что при одновременном применении обоих препаратов следует тщательно контролировать уровень фенитоина.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон: было показано, что при совместном применении с зидовудином увеличивается его AUC с соответствующим снижением клиренса зидовудина. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость этого явления неизвестна. Пациент должен находиться под пристальным наблюдением для выявления признаков токсичности зидовудина.

Рибавирин: обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимавших зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин другим аналогом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с анемией, вызванной зидовудином, в анамнезе.

Пробенецид: по ограниченными данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения и площадь под кривой «концентрация/время» для зидовудина путем уменьшения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (возможно, и самого зидовудина) уменьшается в присутствии пробенецида.

Рифампицин: по ограниченными данным, совместное применение зидовудина и рифампицина снижает AUC зидовудина на 48 % ± 34 %, однако клиническое значение этого явления неизвестно.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при одновременном применении обоих медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется сочетать с зидовудином.

Другие взаимодействия: другие активные вещества, среди которых – ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин (перечень не ограничивается только этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудина путем конкурентного угнетения глюкуронизации или прямого подавления печеночного микросомального метаболизма. Поэтому нужно иметь в виду возможность взаимодействия при назначении этих медицинских препаратов, особенно для хронического лечения, в комбинации с зидовудином.

Совместное применение, преимущественно в острых случаях, с потенциально нефротоксичными или миелосупрессивными препаратами (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочного действия зидовудина. Когда совместное применение этих медицинских препаратов является необходимым, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические параметры, при необходимости уменьшать дозу одного или нескольких препаратов.

Поскольку некоторые больные, которые получают зидовудин, могут страдать от оппортунистических инфекций, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может включать ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют, что при одновременном применении с этими препаратами не наблюдается увеличение частоты развития побочных реакций на зидовудин.

Особенности применения.

Больных необходимо предостеречь относительно одновременного самостоятельного применения препарата с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения рифампицина или ставудина с зидовудином. Больным необходимо сообщить, что лечение не способно предупредить трансмиссию ВИЧ другим лицам при половом контакте или контакте с зараженной кровью. Поэтому нужно принимать соответствующие меры безопасности.

Зидовудин не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у пациента остается риск развития болезней, связанных с угнетением иммунитета, включая оппортунистические инфекции и новообразования. Хотя установлено, что риск развития оппортунистических инфекций уменьшается, данных о развитии опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с развитой стадией ВИЧ-болезни, риск развития лимфомы у них такой же, как и у пациентов, которые не лечились зидовудином. У пациентов с начальной стадией ВИЧ-болезни на фоне длительного лечения зидовудином риск развития лимфомы неизвестен.

Беременные, которые решают вопрос о лечении зидовудином с целью предупреждения ВИЧ-трансмиссии к ребенку, должны знать, что в некоторых случаях, несмотря на лечение, ВИЧ-трансмиссия может состояться.

Гематологические побочные реакции.

У больных с развитой стадией ВИЧ-болезни на фоне лечения зидовудином можно ожидать развитие анемии (обычно не ранее 6 недель от начала лечения, но изредка встречается раньше), нейтропении (обычно не ранее 4 недель от начала лечения, но иногда раньше) и лейкопении (что является вторичным по отношению к нейтропении). Это случается чаще при применении высоких доз (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с низким резервом костного мозга перед лечением, особенно при развитых стадиях ВИЧ-болезни.

Следует тщательно контролировать гематологические параметры. При развитой стадии ВИЧ-болезни рекомендуется анализ крови делать не менее 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения и не менее 1 раза в месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-болезни (когда резерв костного мозга еще удовлетворительный) гематологические побочные эффекты возникают нечасто. В зависимости от клинического состояния пациента анализ крови проводится реже, например, каждые 1-3 месяца.

При снижении уровня гемоглобина в пределах от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов в пределах от 0,75 х 10⁹/л до 1,0 х 10⁹/л может возникнуть необходимость в уменьшении дозы до появления признаков восстановления костного мозга, второй способ ускорить выздоровление – короткий (2-4 недели) перерыв в лечении зидовудином. Восстановление костного мозга происходит обычно в течение 2 недель, после чего можно снова начать терапию зидовудином в уменьшенных дозах. В случае значительной анемии уменьшение дозы зидовудина не исключает необходимости гемотрансфузий.

Лактоацидоз.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциированных с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидов для лечения пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и печеночного стеатоза (включая некоторые медицинские препараты и алкоголь). Особому риску подвержены пациенты, ко-инфицированные гепатитом С и получающие лечение альфа-интерфероном и рибавирином. Пациентам, которые имеют повышенный риск, необходимо дальнейшее медицинское наблюдение.

Митохондриальные дисфункции.

Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения различной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов во внутриутробный или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболических нарушениях (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто имели транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). Являются ли эти неврологические нарушения транзиторными или постоянными, пока неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, который подвергался влиянию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов в утробе, требует клинического и лабораторного наблюдения, а в случае появления соответствующих симптомов – полного исследования на возможное возникновение митохондриальных дисфункций. Эти данные не влияют на существующие рекомендации по применению антиретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Перераспределение жировых отложений.

Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, увеличение жировых отложений в дорсоцервикальних участках и их уменьшение на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

В то время, как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов возможно возникновение одного или более специфических симптомов, которые в целом могут быть отнесены к явлениям липодистрофии, существуют данные, что риск их возникновения при применении различных препаратов этой группы разный.

Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологический характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-болезни, возраст пациента, длительность антиретровирусной терапии, которые играют важную роль и могут иметь синергический эффект.

Долговременные последствия вышеупомянутых побочных действий на данное время неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов сыворотки и глюкозы крови. Лечение нарушения в распределении липидов следует проводить в клинике.

Болезни печени.

Клиренс зидовудина у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности без цирроза (5-6 по шкале Чайльда-Пью) подобен таковому у здоровых добровольцев, поэтому корректировать дозу зидовудина не нужно. Для пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (7-15 по шкале Чайльда-Пью) специфических дозовых рекомендаций сделать нельзя из-за широкого разнообразия экспозиции зидовудина, поэтому применять зидовудин этой группе больных не рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии и нуждаются в медицинском наблюдении. В случае появления признаков осложнения болезней печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность перерыва или прекращения лечения.

Синдром иммунного восстановления.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию и привести к тяжелому клиническому состоянию или обострению симптомов. Как правило, такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо незамедлительно исследовать и при необходимости начать их лечение.

Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гийена-Барре), хотя их начало более вариабельно, они могут возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита С.

Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимавших зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить другим аналогом зидовудин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с анемией, вызванной зидовудином, в анамнезе.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом у пациентов с запущенной болезнью и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности суставов или двигательных нарушений.

Применение в период беременности или кормления грудью

Фертильность

Данных о влиянии зидовудина на женскую фертильность нет. Установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Было установлено, что зидовудин проникает через плаценту у человека. Согласно ограниченным данным о применении зидовудина в период беременности, применять зидовудин до 14 недель беременности можно, если потенциальная польза для матери выше возможного риска для плода.

Есть сообщения об умеренном транзиторном повышении уровня сывороточного лактата, что может быть следствием митохондриальной дисфункции у новорожденных и младенцев, на которых повлияли ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов во время нахождения в утробе матери или во время родов. Клиническое значение этого неизвестно. Есть также редкие сообщения о задержке развития, приступах и других неврологических заболеваниях. Однако причинная взаимосвязь между этими случаями и влиянием ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов во время пребывания в утробе матери или во время родов не установлена. Эти данные не влияют на существующие рекомендации по применению антиретровирусных препаратов при лечении беременных с целью предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Трансмиссия от матери к ребенку

Во время исследования ACTG076 применения зидовудина женщинам со сроком беременности более 14 недель и дальнейшее лечение новорожденных привело к значительному уменьшению уровня трансмиссии ВИЧ от матери к ребенку (23 % в плацебо-группе по сравнению с 8 % в группе, которая лечилась зидовудином). Пероральную терапию зидовудином начинали между 14-й и 34-й неделей беременности и продолжали до начала родов. Во время родов зидовудин применяли внутривенно. Новорожденные получали зидовудин по достижении возраста 6 недель. Младенцам, которые не могли перорально принимать зидовудин, назначали препарат внутривенно.

По данным Таиландского исследования CDC, применение только перорально зидовудина с 36-й недели беременности до начала родов уменьшало уровень трансмисси ВИЧ от матери к ребенку с 19 % в плацебо-группе до 9 % в группе, получавшей зидовудин. В этом исследовании никто из матерей не кормил ребенка грудью.

Отдаленных данных о влиянии зидовудина на плод и младенца нет. Основываясь на данных исследований канцерогенности и мутагенности на животных, риск канцерогенеза у человека не может быть исключен. Важность этих данных относительно инфицированных и неинфицированных младенцев, которые лечатся зидовудином, неизвестна. Однако беременные, которые решают лечиться зидовудином, должны знать об этом.

Кормление грудью.

Эксперты здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности воздерживаться от кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ. После применения однократной дозы зидовудина 200 мг ВИЧ-инфицированным женщинам средняя концентрация препарата в грудном молоке и сыворотке крови была примерно одинаковой. Учитывая, что зидовудин и вирус проникают в грудное молоко, женщинам, принимающим зидовудин, не рекомендуется кормить детей грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

По данным фармакологии активного вещества не следует возможность какого-либо вредного влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами. Но, несмотря на это, следует всегда учитывать общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопроса о возможности выполнения такой деятельности.

Способ применения и дозы

Терапию зидовудином проводит только врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Лечение взрослых и подростков, масса тела которых составляет не менее30 кг: рекомендованной суточной дозой зидовудина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами являются 500-600 мг в 2 приема.

С целью гарантирования приема полной дозы препарата желательно капсулу проглотить целиком, не открывая. Для лечения пациентов, которые не могут проглотить целую капсулу, ее можно открыть и содержимое добавить к небольшому количеству жидкости или пищи, которые необходимо принять сразу после открытия капсулы.

Дети с массой тела от 21 до 30 кг: рекомендованной дозой зидовудина является 200 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Дети с массой тела от 14 до 21 кг: рекомендованной дозой зидовудина является 100 мг утром и 200 мг вечером.

Дети с массой тела от 8 до 14 кг: рекомендованной дозой зидовудина является 100 мг 2 раза в сутки.

Детям, масса тела которых составляет менее 8 кг и которые не могут проглотить капсулу, следует применять препарат в форме раствора для перорального применения.

Предупреждение трансмиссии вируса от матери к плоду

Рекомендуемая доза для беременных (беременность более 14 недель) – 500 мг/сутки перорально (100 мг 5 раз в сутки) до начала родов. Во время родов зидовудин в форме раствора для инфузий вводить внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение часа с последующей инфузией по 1 мг/кг/ч до момента пересечения пуповины.

Новорожденным зидовудин в форме раствора орального назначать в дозе 2 мг/кг массы тела перорально каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и до достижения возраста 6 недель (например, младенцу с массой тела 3 кг следует назначить 0,6 мл раствора орального каждые 6 часов). Младенцам, которым невозможно давать препарат per os, следует назначать зидовудин в форме раствора для инфузий внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов.

Во время запланированного кесарева сечения инфузию следует начать за 4 часа до операции. При ложных родах инфузию зидовудина следует прекратить.

Почечная недостаточность.

Для больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Гемодиализ и перитонеальный диализ не имеют существенного влияния на выведение зидовудина, но увеличивают выведение глюкуронида зидовудина. Для больных с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендованной дозой является 100 мг каждые 6 или 8 часов.

Печеночная недостаточность.

У больных циррозом печени наблюдается аккумуляция зидовудина, поскольку снижается степень глюкуронизации. Может потребоваться коррекция дозы, но, учитывая недостаточность данных, четких рекомендаций сделать нельзя. При отсутствии контроля уровня зидовудина в плазме следует фиксировать признаки непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между дозами.

Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями.

Для пациентов, уровень гемоглобина у которых уменьшается в пределах от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов в пределах от 0,75 х 10⁹/л до 1,0 х 10⁹/л, может потребоваться снижение дозы или перерыв в лечении зидовудином (см. раздел «Особенности применения»).

Больные пожилого возраста.

Фармакокинетика зидовудина у больных старше 65 лет не изучалась, поэтому специальных данных нет. Однако эта группа пациентов требует особого внимания, поскольку с возрастом ухудшается функция почек и изменяются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль до начала и во время применения зидовудина.

Дети

Схему дозирования препарата для лечения детей см. в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка

Специфических симптомов или признаков острой передозировки зидовудина, кроме перечисленных в разделе «Побочные реакции» (повышенная утомляемость, головная боль, рвота, единичные случаи гематологических изменений), нет. По сообщению о приеме пациентом неизвестного количества зидовудина, уровни зидовудина в крови более чем в 16 раз превышали нормальные терапевтические уровни, но при этом не наблюдалось никаких клинических, биохимических или гематологических последствий.

В случае передозировки необходимо тщательно обследовать пациента для выявления признаков интоксикации и назначить соответствующую поддерживающую терапию.

Гемодиализ и перитонеальный диализ незначительно влияют на выведение зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита.

Побочные реакции

Характер побочного действия у детей такой же, как и у взрослых.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, сердцебиение, боль в грудной клетке.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия (что может потребовать гемотрансфузий), нейтропения, лейкопения, истинная эритроцитарная анемия, апластическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, сонливость, снижение умственной активности, парестезии, судороги, тремор, психомоторное возбуждение, галлюцинации, атаксия, расстройства дикции, спутанность сознания, кома, энцефалопатия.

Со стороны психики: беспокойство, депрессия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, метеоризм, диспепсия, панкреатит, гастрит, пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений, затруднение глотания.

Со стороны гепатобилиарной системы: гипербилирубинемия, транзиторное повышение активности ферментов печени, гепатит, желтуха, нарушения функции печени, например, тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия, миопатия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: гиперлактатемия, лактоацидоз, анорексия, перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки: реакции гиперчувствительности, в том числе высыпания, зуд, гиперемия, крапивница, отек Квинке; фотосенсибилизация, алопеция, пигментация кожи и ногтей, потливость.

Другие: недомогание, повышенная утомляемость, астения, лихорадка, генерализованная боль, озноб, гриппоподобный синдром.

Побочные эффекты при предупреждении трансмиссии от матери к ребенку.

В ходе плацебо-контролируемого исследованиях зидовудин в рекомендуемых дозах хорошо переносился беременными. Частота побочных эффектов была такой же, как и в группе, получавшей плацебо.

По данным этого же исследования, уровень гемоглобина у новорожденных, которые лечились зидовудином, был несколько ниже, чем в плацебо-группе, но гемотрансфузия не требовалась. Анемия проходила через 6 недель после завершения лечения зидовудином. Другие побочные эффекты и изменения лабораторных данных были подобные в плацебо-группе и группе, что лечилась зидовудином. Данных об отдаленном влияние препарата на плод и новорожденного нет.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летального, ассоциированные с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с перераспределением (липодистрофия) жировых отложений на теле у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение периферических и подкожных жировых отложений на лице, увеличение интраабдоминальных и висцеральных жировых отложений, гипертрофию молочных желез и кумуляции жира в дорсоцервикальних участках («горб бизона»).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными риск-факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или длительной антиретровирусной терапией. Частота возникновения этого побочного эффекта неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ^оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы по 100 мг – по 10 капсул в контурной ячейковой упаковке; по 10 контурных ячейковых упаковок в пачке.

Капсулы по 250 мг – по 10 капсул в контурной ячейковой упаковке; по 4 контурные ячейковые упаковки в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.