Зидовудин

Состав

действующее вещество: зидовудин;

1 мл раствора содержит зидовудина 10 мг;

вспомогательные вещества: мальтит, глицерин, кислота лимонная безводная, натрия бензоат (Е 211), сахарин натрия, ароматизатор клубничный, ароматизатор земляничный, вода очищенная.

Лекарственная форма

Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или светло-желтого цвета жидкость с характерным клубничным запахом.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Зидовудин.

Код АТХ J05А F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Зидовудин – противовирусное средство с высокой активностью относительно ретровирусов, включая вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ). Конкурентно блокирует обратную транскриптазу, избирательно ингибирует репликацию вирусной ДНК.

Попадая в клетку (как инфицированную, так и в интактную), зидовудин при участии клеточных киназ фосфорилируется с образованием моно-, ди- и трифосфатных соединений. Зидовудин-трифосфат действует как ингибитор и одновременно как субстрат для обратной транскриптазы вируса. Образование вирусной ДНК также блокируется благодаря встраиванию зидовудина фосфата в соответствующие цепочки ее молекулы с последующим разрывом цепочек. Конкурирующее взаимодействие зидовудина трифосфата с обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека приблизительно в 100 раз сильнее, чем с человеческой a-полимеразой.

Комбинация зидовудина и ламивудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD4-клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что зидовудин в комбинации с ламивудином или в других режимах лечения, содержащих ламивудин, значительно снижает риск прогрессирования болезни и смертность от нее.

Зидовудин широко применяют как компонент антиретровирусной терапии вместе с другими антиретровирусными препаратами этого класса (ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов) или других классов (ингибиторы протеаз, ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидов).

Исследования in vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов с ингибитором протеаз более эффективна для угнетения ВИЧ-индуцированных цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетание двух препаратов.

Фармакокинетика.

Зидовудин быстро и практически полностью абсорбируется из кишечника, биодоступность зидовудина составляет 60-70 %. Максимальная концентрация зидовудина в сыворотке крови достигается через 30 минут и при пероральном применении препарата в дозе 5 мг/кг массы тела каждые 4 часа составляет 7,1 микроМ (1,9 мкг/мл). Связывание с белками плазмы крови составляет 34-38 %.

Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Концентрация в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 50 % от содержания препарата в плазме. Выявляется в сперме, грудном молоке, амниотической жидкости, крови плода. Зидовудин не кумулируется. Концентрация препарата в плазме крови ребенка при рождении аналогична концентрации препарата в плазме крови матери во время родов.

Подвергается распаду в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит – 5-глюкуронилазидотимидин – экскретируется почками и не выявляет противовирусной активности. 30 % препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

При почечной недостаточности возможно накопление метаболитов, что повышает риск токсического действия. При печеночной недостаточности и у больных циррозом печени возможна кумуляция вследствие снижения интенсивности связывания препарата с глюкуроновой кислотой. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина.

У детей старше 5-6 месяцев фармакокинетический профиль зидовудина подобный такому у взрослых.

Клинические характеристики

Показания

Применение в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции у детей и взрослых.

Профилактика трансплацентарного инфицирования плода и первичная профилактика ВИЧ-инфекции у новорожденных.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к зидовудину или к другим компонентам препарата.

Аномально низкое количество нейтрофилов (меньше 0,75х10⁹/л) или аномально низкий уровень гемоглобина (меньше 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л).

Гипербилирубинемия у новорожденных, требующая дополнительного, отличительного от фототерапии лечения, или с повышением более чем в пять раз от нормы уровня трансаминаз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Зидовудин элиминируется главным образом путем конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, которые также элиминируются путем печеночного метаболизма, особенно через глюкуронизацию, потенциально могут задерживать метаболизм зидовудина. Взаимодействия, описанные ниже, не являются исчерпывающими, но определяют препараты, при назначении которых следует быть осторожными.

Атоваквон. Информации о влиянии зидовудина на фармакокинетику атоваквона нет. Однако, в соответствии с фармакокинетическими данными, атоваквон уменьшает уровень метаболизма зидовудина до уровня его глюкуронидного метаболита (AUC зидовудина увеличивается на 33 %, а пик концентрации глюкуронида в плазме уменьшается на 19 %). При дозировании 500 или 600 мг/день в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в крайне редких случаях может увеличиваться частота побочных эффектов, связанных с более высоким уровнем зидовудина в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательно наблюдать за пациентом.

Кларитромицин. Таблетки кларитромицина уменьшают абсорбцию зидовудина, поэтому следует придерживаться 2-часового интервала между применением этих средств.

Ламивудин. Умеренное увеличение С_max (28 %) зидовудина наблюдается при одновременном применении с ламивудином, однако общая концентрация (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин. Сообщалось о низком уровне фенитоина в крови некоторых больных, получающих зидовудин, хотя у одного больного был выявлен высокий уровень. Эти данные свидетельствуют, что при одновременном применении обоих препаратов следует тщательно контролировать уровень фенитоина.

Вальпроевая кислота, флуконазол или метадон. Было показано, что при совместном применении с зидовудином увеличивается AUC зидовудина с соответствующим снижением его клиренса. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость этого явления неизвестна. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков токсичности зидовудина.

Пробеницид. По ограниченным данным, пробеницид увеличивает средний период полувыведения и площадь под кривой «концентрация/время» зидовудина путем уменьшения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (возможно, и самого зидовудина) уменьшается в присутствии пробеницида. Пациенты, получающие оба этих препарата, должны находиться под наблюдением для выявления признаков гематологической токсичности.

Рибавирин. Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимающих зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин другим препаратом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдуцированной анемией в анамнезе.

Рифампицин. По ограниченным данным, совместное применение зидовудина и рифампицина уменьшает AUC зидовудина на 48 ±34 %. Это может вызвать полную или частичную потерю эффективности зидовудина. Совместного применения зидовудина и рифампицина следует избегать (см. раздел «Особенности применения»), однако клиническое значение этого явления неизвестно.

Ставудин. Зидовудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование ставудина при одновременном назначении обоих медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется совмещать с зидовудином.

Другие взаимодействия. Другие активные вещества, среди которых ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин (перечень не ограничивается только этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудина путем конкурентного угнетения глюкуронизации или прямого угнетения печеночного микросомального метаболизма. Поэтому нужно иметь в виду возможность взаимодействия при назначении этих медицинских препаратов, особенно для длительного лечения, в комбинации с зидовудином.

Совместное применение, большей частью в острых случаях, с потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными препаратами (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочного действия зидовудина. Когда совместное применение этих медицинских препаратов является необходимым, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические параметры, в случае необходимости – уменьшать дозу одного или нескольких препаратов.

Поскольку некоторые больные, получающие зидовудин, могут страдать оппортунистическими инфекциями, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может включать ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют, что при одновременном применении с этими препаратами не наблюдается увеличения частоты развития побочных реакций на зидовудин.

Особенности применения

Больных необходимо предупредить об одновременном самостоятельном применении препарата с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать одновременного применения рифампицина или ставудина с зидовудином.

Больным необходимо сообщить, что лечение не предупреждает трансмиссию ВИЧ другим лицам при половом контакте или контакте с зараженной кровью. Поэтому необходимо применять соответствующие средства безопасности.

Зидовудин не вылечивает ВИЧ-инфекцию, и у пациента остается риск развития болезней, связанных с угнетением иммунитета, включая оппортунистические инфекции и новообразования. Хотя установлено, что риск развития оппортунистических инфекций уменьшается, данных о развитии опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с развитой стадией ВИЧ-болезни, риск развития лимфомы у них такой же, как и у пациентов, которые не лечились зидовудином. У пациентов с начальной стадией ВИЧ-болезни на фоне длительного лечения зидовудином риск развития лимфомы неизвестный.

Беременные, решающие вопрос о лечении зидовудином з целью предупреждения ВИЧ-трансмиссии к плоду, должны знать, что в некоторых случаях, несмотря на лечение, ВИЧ-трансмиссия может произойти.

Гематологические побочные реакции.

У больных с развитой стадией ВИЧ-болезни на фоне лечения зидовудином можно ожидать возникновения анемии (обычно не раньше 6 недель от начала лечения, но иногда наблюдается раньше), нейтропении (обычно не раньше 4 недель от начала лечения, но иногда раньше) и лейкопении (вторичной относительно нейтропении), что происходит чаще при применении высоких доз (1200-1500 мг (120-150 мл) в сутки) и у пациентов с низким резервом костного мозга перед лечением, особенно при развитых стадиях ВИЧ-инфекции.

Следует тщательно контролировать гематологические параметры. При развитой стадии ВИЧ-болезни рекомендуется делать анализ крови не менее 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения и не менее 1 раза в месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-болезни (когда резерв костного мозга еще удовлетворительный) гематологические побочные эффекты возникают нечасто. В зависимости от клинического состояния пациента анализ крови проводится реже, например каждые 1-3 месяца.

При снижении уровня гемоглобина от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов от 0,75х10⁹/л до 1,0х10⁹/л может возникнуть необходимость уменьшении дозы до появления признаков восстановления костного мозга; другой способ ускорить выздоровление – короткий (2-4 недели) перерыв в лечении зидовудином. Восстановление костного мозга происходит обычно в течение 2 недель, после чего можно снова начать терапию зидовудином в уменьшенных дозах. В случае значительной анемии уменьшение дозы зидовудина не исключает необходимости гемотрансфузий (см. раздел «Противопоказания»).

Лактоацидоз.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциированных с гепатомегалией и печеночным стеатозом. Большинство таких случаев наблюдались у женщин. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) принадлежат доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую смертность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких или больше месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидов для лечения пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и печеночного стеатоза (включая некоторые медицинские препараты и алкоголь). Особенный риск составляют пациенты, коинфицированные гепатитом С и лечащиеся альфа-интерфероном и рибавирином.

За пациентами, которые составляют повышенный риск, необходимо последующее наблюдение.

Митохондриальные дисфункции.

Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у ВИЧ-отрицательных младенцев, которые подверглись влиянию нуклеозидных аналогов во внутриутробный или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболических нарушениях (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто носили транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). Являются ли неврологические нарушения транзиторными или постоянными, теперь неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, который подвергся влиянию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов в период внутриутробного развития, требует клинического и лабораторного наблюдения и полного обследования относительно возможного возникновения митохондриальных дисфункций в случае появления соответствующих признаков и симптомов. Эти данные не влияют на существующие рекомендации относительно применения антриретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Перераспределение жировых отложений.

Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, увеличение жировых отложений на дорсоцервикальных участках и их уменьшение на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Так как при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов возможно возникновение одного или нескольких специфичных побочных симптомов, которые в целом могут быть отнесены к явлениям липодистрофии, существуют данные, что риск их возникновения при применении разных препаратов этой группы разный.

Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологический характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-болезни, возраст пациента, длительность антиретровирусной терапии, которые играют важную роль и могут иметь синергический эффект.

Долговременные последствия вышеуказанных побочных действий на сегодня неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов сыворотки и глюкозы крови. Лечение нарушений распределения липидов следует проводить согласно клиническому состоянию.

Болезни печени.

Клиренс зидовудина у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности без цирроза (5-6 по шкале Чайльда-Пью) является подобным к такому, который наблюдается у здоровых добровольцев, поэтому изменять дозу зидовудина нет необходимости. Для пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (7-15 по шкале Чайльда-Пью) специфичных дозовых рекомендаций сделать нельзя через значительную разницу экспозиции зидовудина, поэтому применять зидовудин этой группе больных не рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применении этих препаратов.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и требуют медицинского наблюдения. В случае появления признаков осложнений болезни печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность перерыва или прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром иммунного восстановления.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления должны быть незамедлительно исследованы, а при необходимости – начать их лечение.

Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полиомитоз и синдром Гийена-Барре), хотя их начало является более вариабельным, может возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребления алкоголем, тяжелую иммуносупресию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом у пациентов с запущенной болезнью и/или при долгосрочном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности суставов или двигательных нарушений.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С.

Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимающих зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить другим аналогом зидовудин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдуцированной анемией в анамнезе.

Применение в период беременности или кормления грудью

Фертильность.

Данных о влиянии зидовудина на женскую фертильность нет. Установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность.

Было установлено, что зидовудин проникает через плаценту у человека. Согласно ограниченным данным относительно применения зидовудина в период беременности, применять зидовудин до 14 недель беременности можно только тогда, когда потенциальная польза для женщины будет выше, чем возможный риск для плода.

Существуют сообщения об умеренном транзиторном повышении уровня сывороточного лактата, что может быть следствием митохондриальной дисфункции у новорожденных и младенцев, на которых имели влияние ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов во время внутриутробного периода или во время родов. Клиническое значение этого неизвестно. Есть также единичные сообщения о задержке развития, приступах и других неврологических заболеваниях. Однако причинная взаимосвязь между этими случаями и влиянием ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов во время внутриутробного периода или во время родов не установлена. Эти данные не влияют на существующие рекомендации относительно применения антиретровирусных препаратов при лечении беременных с целью предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Трансмиссия от матери к ребенку.

Применение зидовудина женщинам со сроком беременности более 14 недель и дальнейшее лечение новорожденных привело к значительному уменьшению уровня трансмиссии ВИЧ от матери к ребенку (23 % в плацебо-группе по сравнению с 8 % в группе, которая лечилась зидовудином). Пероральную терапию зидовудином начинали между 14-ой и 34-ой неделей беременности и продолжали до начала родов. Во время родов зидовудин применялся внутривенно. Новорожденные получали зидовудин до достижения возраста 6 недель. Младенцам, которые не могли перорально принимать зидовудин, назначали препарат внутривенно.

По данным Таиландского исследования CDC, применение только пероральной формы зидовудина с 36-й недели беременности до начала родов уменьшало уровень трансмиссии ВИЧ от матери к ребенку с 19 % в плацебо-группе до 9 % в группе, получающей зидовудин. В этом исследовании никто из матерей не кормил ребенка грудью.

Данных об отдаленном влиянии зидовудина на плод и младенцев нет. Ввиду данных исследования канцерогенности и мутагенности на животных, риск канцерогенеза у человека не может быть исключен. Важность этих данных относительно инфицированных и неинфицированных младенцев, которым применяют зидовудин, неизвестна. Однако беременные, решающие лечится зидовудином, должны знать об этом.

Кормление грудью.

Эксперты охраны здоровья рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности удерживаться от кормления грудью, чтобы предупредить передачу ВИЧ. После применения одноразовой дозы зидовудина 200 мг (20 мл) ВИЧ-инфицированным женщинам средняя концентрация препарата в грудном молоке и сыворотке крови была приблизительно одинаковой. Учитывая, что зидовудин и вирус попадают в грудное молоко, женщинам, принимающим препарат, не рекомендуется кормить детей грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования влияния зидовудина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Ввиду данных фармакологии активного вещества, не предполагается какого-либо вредного влияния на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Но, невзирая на это, следует всегда учитывать общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопросов о возможности выполнения этих видов деятельности.

Способ применения и дозы

Препарат применяют независимо от приема пищи.

Терапию зидовудином должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Применение для лечения взрослых и детей, масса тела которых составляет не менее 30 кг. Рекомендуемой дозой зидовудина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами является 250 мг (25 мл) или 300 мг (30 мл) 2 раза в сутки.

Дети.

Дети, масса тела которых составляет от 9 до 30 кг. Рекомендуемой дозой зидовудина является 9 мг/кг массы тела 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Максимальная доза не должна превышать 300 мг (30 мл) 2 раза в сутки.

Дети, масса тела которых составляет от 4 до 9 кг. Рекомендуемой дозой зидовудина является 12 мг/кг массы тела 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Дети, масса тела которых меньше 4 кг. Имеющиеся данные не дают возможности рекомендовать специальное дозирование для этой группы детей.

Предупреждение трансмиссии от матери к ребенку.

Было установлено, что эффективными являются следующие режимы дозирования зидовудина.

Рекомендуемая доза препарата для беременных женщин (беременность свыше 14 недель) – 500 мг (50 мл) в сутки перорально (100 мг (10 мл) 5 раз в сутки) до начала родов. Во время родов зидовудин назначают внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение часа с последующей внутривенной инфузией по 1 мг/кг/час до момента перерезания пуповины.

Новорожденным зидовудин назначают в дозе 2 мг/кг массы тела перорально каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и до достижения возраста 6 недель. Младенцам, которым невозможно давать препарат перорально, назначают зидовудин внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов.

Исследования Таиландских центров контроля заболеваемости.

Рекомендуемой дозой зидовудина для беременных женщин после 36 недель беременности является 300 мг (30 мл) 2 раза в сутки до начала родов, потом 300 мг (30 мл) препарата каждые 3 часа от начала родов до рождения ребенка.

Почечная недостаточность.

Для больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Гемодиализ и перитонеальный диализ не имеют значительного влияния на выведение зидовудина, но увеличивают выведение глюкуронида зидовудина. Для больных с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемой дозой является 100 мг (10 мл) каждые 6 или 8 часов.

Печеночная недостаточность.

У больных циррозом печени наблюдается кумуляция зидовудина, поскольку снижается степень глюкуронизации. Может быть необходимой коррекция дозы, но ввиду недостаточности данных четких рекомендаций сделать нельзя. При отсутствии контроля уровня зидовудина в плазме следует фиксировать признаки непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между дозами.

Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями.

Для пациентов, уровень гемоглобина которых уменьшается в пределах от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов – в пределах от 0,75х10⁹/л до 1,0х10⁹/л, может быть необходимым уменьшение дозы (дозу рассчитывают на основании признаков восстановления костного мозга в зависимости от индивидуального клинического состояния пациента) или перерыв (2-4 недели) в лечении зидовудином (см. раздел «Особенности применения»).

Больные пожилого возраста.

Фармакокинетика зидовудина у больных старше 65 лет не изучалась, поэтому специальных данных нет. Но эта группа пациентов требует особого внимания, поскольку с возрастом ухудшается функция почек и изменяются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль перед и во время применения зидовудина.

Дети

Зидовудин в виде раствора орального применяют в педиатрической практике, начиная с роджения ребенка.

Передозировка

Симптомы. Специфичных симптомов или признаков острой передозировки зидовудина, кроме приведенных в разделе «Побочные реакции» (повышенная утомляемость, головная боль, рвота, единичные случаи гематологических изменений), нет. Сообщалось, что при приеме пациентом неизвестного количества зидовудина уровень зидовудина в крови более чем в 16 раз превышал нормальные терапевтические уровни, но при этом не наблюдалось краткосрочных клинических, биохимических или гематологических последствий.

Лечение. В случае передозировки необходимо тщательно обследовать пациента с целью выявления признаков интоксикации (см. раздел «Побочные реакции») и назначить соответствующую поддерживающую терапию.

Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют незначительное влияние на выведение зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита.

Побочные реакции

Характер побочных реакций у детей и взрослых подобный.

На фоне лечения зидовудином наблюдаются нижеперечисленные побочные эффекты.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Анемия (что может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Чаще это встречается при применении высоких доз (1200-1500 мг (120-150 мл) в сутки) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ (особенно при плохом резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у больных с количеством CD₄+ клеток менее 100/мм³. В связи с этими побочными эффектами может возникнуть необходимость в уменьшении дозы или отмене терапии (см. раздел «Особенности применения»). Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, у которых в начале лечения зидовудином были снижены количества нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В₁₂ в сыворотке.

Тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга; истинная эритроцитарная анемия; апластическая анемия.

Нарушения метаболизма.

Гиперлактатемия; лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»), анорексия.

Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную комбинацию антиретровирусных препаратов.

Нарушения психики.

Беспокойство, депрессия.

Со стороны нервной системы.

Головная боль; головокружение; бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной

активности, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы.

Одышка; кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Тошнота; рвота, боль в животе, диарея; метеоризм; пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений, диспепсия, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Повышение уровня печеночных ферментов и билирубина; печеночные расстройства, например тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Высыпания, зуд; пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей.

Миалгия; миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Частое мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы.

Гинекомастия.

Другие.

Плохое самочувствие; лихорадка, генерализованная боль, астения; озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

По данным клинических исследований, частота возникновения тошноты и других частых побочных реакций существенно уменьшается после нескольких недель терапии зидовудином.

Побочные эффекты при предотвращении трансмиссии от матери к ребенку.

В ходе плацебоконтролированного исследования зидовудин в рекомендуемых дозах хорошо переносился беременными. Частота побочных реакций была такой же, как и в группе, получающей плацебо.

По данным этого же исследования уровень гемоглобина у младенцев, которых лечили зидовудином, был немного ниже, чем в плацебо-группе, но гемотрансфузия не была необходима. Анемия исчезала через 6 недель после завершения лечения зидовудином. Другие побочные реакции и изменения лабораторных данных были подобны в плацебо-группе и в группе, которая лечилась зидовудином. Данных об отдаленном влиянии препарата на плод и младенца нет.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальных, ассоциированных с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с перераспределением (липодистрофия) жировых отложений на теле у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение периферических и подкожных жировых отложений на лице, увеличение интраабдоминальных и висцеральных жировых отложений, гипертрофию молочных желез и кумуляцию жира у дорсоцервикальных участках («горб бизона»).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, инсулинрезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом вначале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными риск-факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или долгосрочной антиретровирусной терапией. Частота возникновения этого побочного эффекта неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности

2 года.

Раствор оральный пригодный к применению в течение одного месяца после первого вскрытия.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ^оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 200 мл в банке со стекла. По 1 банке вместе со шприцем вместимостью 10 мл в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЧАО «Технолог».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 20300, Черкасская обл., город Умань, улица Старая прорезная, дом 8.