Інтеленс®

Склад

діюча речовина: etravirine;

1 таблетка містить 100 мг етравірину;

допоміжні речовини: гіпромелоза; целюлоза мікрокристалічна; кремнію діоксид колоїдний безводний; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; лактоза, моногідрат.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі овальні таблетки з гравіюванням «Т125» з одного боку і «100»  – з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТX J05A G04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Етравірин є ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) вірусу імунодефіциту людини – ВІЛ-1. Етравірин безпосередньо зв’язується зі зворотною транскриптазою і блокує РНК-залежну і ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, спричиняючи руйнування каталітичних ділянок цього ферменту.

Противірусна активність in vitro.

Етравірин є активним щодо ізолятів ВІЛ-1 дикого типу у Т-клітинних лініях та первинно інфікованих клітинах із середніми значеннями ЕС₅₀ від 0,9 до 5,5 нМ. Етравірин має противірусну активність відносно широкого кола представників групи М ВІЛ-1 (субтипи А, В, С, D, E, F, G) і первинно інфікованих ізолятів групи О ВІЛ-1, для яких його середня ефективна концентрація (ЕС₅₀) варіює від 0,3 до 1,7 нМ і від 11,5 до 21,7 нМ відповідно. Хоча in vitro етравірин активний щодо ВІЛ-2 дикого типу з середніми значеннями ЕС₅₀ від 5,7 до 7,2 нМ, лікування інфекції ВІЛ-2 етравірином не рекомендується через відсутність клінічних даних. Етравірин зберігає активність проти штамів ВІЛ-1, резистентних до нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази/інгібіторів протеази. Також етравірин демонструє кратність зміни (FC) у ЕС₅₀ ≤ 3 проти 60 % з 6 171 клінічних ізолятів, резистентних до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.

Резистентність.

Ефективність етравірину, пов’язана з резистентністю до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, в основному аналізувалася з етравірином у комбінації з дарунавіром/ ритонавіром (DUET-1 та -2). Інгібітори протеази, такі як дарунавір/ритонавір, показали вищий бар’єр резистентності порівняно з іншими класами антиретровірусних препаратів. Контрольні точки для зниженої ефективності етравірину (>2 етравіринасоційованих мутацій на початку) використовували, коли етравірин застосовували у комбінації з інгібіторами протеази. Ці контрольні точки можуть бути нижчими у комбінованій антиретровірусній терапії, яка не включає інгібітори протеази.

У Фазі ІІІ досліджень DUET-1 та DUET-2 мутаціями, які частіше виникали у пацієнтів з невдалим вірусологічним результатом, лікування комбінаціями, що містили етравірин, були V108I, V179F, V179I, V181C та Y181I, які зазвичай виникали на тлі інших чисельних мутацій, резистентних до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. У всіх інших дослідженнях, які проводили з Інтеленс^® у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів,  найчастіше виникали наступні види мутацій: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C та H221Y.

Перехресна резистентність.

Пацієнтів, у яких з вірусологічної точки зору режим лікування, що містив етравірин, виявився неефективним, не рекомендується лікувати ефавіренцом та/або невірапіном.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості вивчалися на дорослих здорових добровольцях та на ВІЛ-1-інфікованих пацієнтах (дорослі та діти), яких вже лікували раніше. У хворих на ВІЛ-1 концентрації етравірину були нижчими (35-50 %), ніж у здорових добровольців.

Абсорбція.

Абсолютна біодоступність етравірину невідома через відсутність внутрішньовенної форми. Після прийому внутрішньо з їжею максимальна концентрація етравірину у плазмі крові досягається протягом 4 годин. У здорових добровольців абсорбція етравірину не змінювалася при супутньому прийомі внутрішньо ранітидину або омепразолу, лікарських засобів, що підвищують шлунковий рН.

Вплив їжі на абсорбцію.

Системний вплив (AUC) етравірину знижувався приблизно на 50 % при застосуванні Інтеленс^® натщесерце порівняно із застосуванням препарату після їди. Тому Інтеленс^® слід застосовувати після прийому їжі.

Розподіл.

In vitro майже 99,9 % етравірину зв’язується білками плазми крові, переважно з альбуміном (99,6 %) і з О±₁-кислим глікопротеїном (97,66-99,02 %). Розподіл етравірину в інших рідинах організму (наприклад, цереброспінальна рідина, секрет статевих шляхів) у людей не вивчали.

Біотрансформація.

Експерименти in vitro з мікросомами печінки людини показали, що етравірин переважно піддається окиснювальному метаболізму під дією печінкових ізоферментів родини CYP450 (CYP3А) і меншою мірою під дією ізоферментів родини CYP2С, а вслід за цим відбувається глюкуронідація.

Елімінація.

Після прийому внутрішньо дози міченого ¹⁴С-етравірину 93,7 % і 1,2 % прийнятої дози виявлялись у калі та сечі відповідно. На частку незміненого етравірину у калі припадало 81,2-86,4 % прийнятої дози. Незмінений етравірин у калі – лікарська  субстанція, що не всмокталася. У сечі незмінений етравірин не виявлявся. Кінцевий період напіввиведення етравірину становив приблизно 30 - 40 годин.

Особливі категорії пацієнтів

Діти

Фармакокінетика етравірину 101 пацієнта віком від 6 до 18 років та з масою тіла не менше 16 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що розподіл етравірину у дозах, залежних від маси тіла (5,2 мг/кг маси тіла двічі на добу), був співставним з розподілом у дорослих при прийомі етравірину у дозі 200 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Фармакокінетика етравірину у пацієнтів віком до 6 років на даний час досліджується. На даний час недостатньо даних, щоб рекомендувати дозування для дітей віком до 6 років і з масою тіла менше 16 кг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку.

Фармакокінетичний аналіз окремих груп ВІЛ-інфікованих пацієнтів показав, що фармакокінетика етравірину незначно відрізняється у віковому діапазоні (від 18 до 77 років), з участю 6 пацієнтів віком старших 65 років  (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Стать.

Між чоловіками та жінками не було виявлено значних відмінностей фармакокінетики етравірину. У дослідження було включено обмежену кількість жінок.

Расова приналежність.

Фармакокінетичний аналіз етравірину у ВІЛ-інфікованих пацієнтів показав, що немає відмінностей у розподілі етравірину між європеоїдами, латиноамериканцями та негроїдами. Фармакокінетика представників інших рас не була достатньо оцінена.

Печінкова недостатність.

Етравірин метаболізується і виводиться переважно печінкою. Під час дослідження, у якому порівнювалися 8 пацієнтів з легким ступенем порушення функції печінки (клас А за шкалою Чайлда-П’ю), 8 пацієнтів з контрольної групи та 8 пацієнтів з помірним ступенем порушення функції печінки (клас В за шкалою Чайлда-П’ю), виявилося, що після багаторазових доз фармакокінетичні параметри етравірину не змінювалися у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки. Концентрації незв’язаної речовини не оцінювалися. Можна очікувати збільшення концентрації незв’язаної речовини. У пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції печінки (категорія С за шкалою Чайлда-П’ю) фармакокінетику препарату Інтеленс^® не вивчали, тому застосування Інтеленс^® не рекомендується даній категорії пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або вірусом гепатиту С.

Фармакокінетичний аналіз досліджень окремих груп пацієнтів DUET-1 та DUET-2 показав знижений кліренс (потенційно веде до посилення дії та зміни профілю безпеки) препарату Інтеленс^® у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або вірусом гепатиту С. З урахуванням недостатності даних щодо пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, слід з обережністю застосовувати Інтеленс^® пацієнтам цієї групи.

Ниркова недостатність.

У пацієнтів із нирковою недостатністю фармакокінетику етравірину не вивчали. Результати дослідження балансу маси з міченим ¹⁴С-етравірином показали, що із сечею елімінується менше 1,2 % застосованої дози. Незмінений етравірин у сечі не виявлений, отже, вплив порушень функції нирок на елімінацію етравірину є мінімальним. Оскільки етравірин має дуже високу здатність зв’язуватися з білками плазми крові, він навряд чи може видалятися з організму у будь-яких значних кількостях шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вагітність та післяпологовий період.

У клінічному дослідженні оцінювали застосування етравірину у дозі 200 мг двічі на добу у комбінації з іншими антиретровірусними засобами 15 вагітним жінкам у ІІ та ІІІ триместрах вагітності, а також у післяпологовий період. Загальна експозиція етравірину після прийому у дозі 200 мг двічі на добу у складі антиретровірусної терапії в цілому була вищою у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом. Для незв’язаного етравірину такі підвищенні концентрації були менш значущими.

У жінок, які отримували етравірин у дозі 200 мг двічі на добу, спостерігалися більш високі середні значення C_max, AUC_12год., та C_min у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом. Протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності середні значення цих параметрів були подібними. Значення C_min, C_max та AUC_12год загального етравірину були відповідно у 1,2; 1,4 та у 1,4 раза вищими у ІІ триместрі від таких у післяпологовому періоді, та у 1,1; 1,4 та у 1,2 раза вищими протягом ІІІ триместру вагітності від таких у післяпологовому періоді.

Клінічні характеристики

Показання

Інтеленс^® у складі комбінованої терапії з інгібітором протеази та іншими антиретровірусними лікарськими засобами, показаний для лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини – ВІЛ-1, у дорослих пацієнтів та дітей з масою тіла від 30 кг, яким вже застосовували антиретровірусне лікування (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

Дане показання ґрунтується на аналізі 48 тижнів 2-х клінічних досліджень ІІІ фази, за участю дорослих пацієнтів, які отримували інтенсивну терапію, під час яких Інтеленс^® досліджувався у комбінації з оптимізованим фоновим режимом, що включав застосування дарунавіру/ритона віру. Показання для дітей ґрунтуються на аналізі 48 тижнів неконтрольованих досліджень, ІІ фази випробувань антиретровірусних лікарських засобів у дітей (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Протипоказання

Гіперчутливість до етравірину або до будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, що впливають на концентрацію етравірину у плазмі крові.

Етравірин метаболізується ізоферментами CYP3А4, CYP2С9 та CYP2С19, а його метаболіти піддаються глюкуронідації під впливом ферменту

уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази. Лікарські засоби, що індукують CYP3А4, CYP2С9 та CYP2С19, можуть прискорювати кліренс етравірину, внаслідок чого знижується його концентрація у плазмі крові.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що пригнічують CYP3А4, CYP2С9 та CYP2С19, можуть уповільнювати кліренс етравірину, внаслідок чого збільшується його концентрація у плазмі крові.

Лікарські засоби, на метаболізм яких впливає етравірин.

Етравірин є слабким індуктором ізоферменту CYP3А4. Одночасне застосування препарату Інтеленс^® і препаратів, що переважно метаболізуються CYP3А4, може призводити до зниження концентрації таких препаратів у плазмі крові і, отже, послаблювати або скорочувати їхні терапевтичні ефекти.

Крім того, етравірин є слабким інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP2С19. Етравірин також є слабким інгібітором Р-глікопротеїну. Одночасне застосування етравірину та препаратів, що метаболізуються переважно CYP2С9 та CYP2С19, може підвищувати концентрацію таких препаратів у плазмі крові і, отже, посилювати або пролонгувати їхні терапевтичні або побічні ефекти або змінювати профіль їх побічних реакцій.

Вже відомі взаємодії з вибірковими антиретровірусними та іншими препаратами та ті, що припускаються, наведені у таблиці 1.

Таблиця взаємодій

Взаємодії між етравірином та лікарськими засобами, що застосовуються одночасно, зазначені у таблиці 1 (збільшення позначається як «в†‘», зменшення – «в†“», без змін – «в†”», не досліджувалася – «НД», довірчий інтервал – «ДІ»).

Таблиця 1

^а Порівняння базується на попередніх даних.

Примітка. У дослідженнях взаємодії лікарських засобів застосовували різні лікарські форми та/або дози етравірину, що призводило до однакових концентрацій, тому взаємодії, які актуальні для однієї лікарської форми, актуальні і для іншої.

Діти.

Взаємодія між етравірином та іншими лікарськими засобами вивчалася лише у дорослих пацієнтів.

Особливості застосування

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусних препаратів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати залишкового ризику передачі ВІЛ. Під час лікування препаратом Інтеленс^® пацієнтам слід продовжувати дотримуватись відповідних заходів безпеки для запобігання передачі вірусу.

Інтеленс^® має бути оптимально комбінований з іншими антиретровірусними лікарськими засобами, що пригнічують активність вірусу у пацієнта.

Знижена вірусна реакція на етравірин спостерігалася у пацієнтів зі штамами вірусу з наявними трьома або більше наступними мутаціями: V901, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V та G190A/S.

Висновки щодо релевантності мутацій або карт мутацій можуть змінюватися згідно з додатковими даними, для аналізу результатів тестів на резистентність рекомендується звернутися до сучасних інтерпретаційних систем.

Немає доступних даних, окрім даних щодо взаємодії лікарських засобів, при комбінуванні етравірину з ралтегравіром або маравіроком (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Шкірні реакції та реакції гіперчутливості тяжкого ступеня.

При лікуванні препаратом Iнтеленс^® можливе виникнення шкірних реакцій тяжкого ступеня;  є повідомлення про поодинокі випадки (® при розвитку ознак або симптомів шкірних реакцій тяжкого ступеня.

Клінічні дані обмежені, не можна виключати підвищений ризик виникнення шкірних реакцій у пацієнтів, у яких розвивалися шкірні реакції при лікуванні ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Слід бути обережними при застосуванні Інтеленс^® цим пацієнтам, особливо з випадками виникнення тяжких шкірних реакцій в анамнезі.

При застосуванні Інтеленсу^® спостерігалися тяжкі реакції гiперчутливостi, включаючи (DRESS-синдром – медикаментозні висипання з еозинофілією та системними симптомами) та токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), іноді з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). DRESS-синдром характеризується висипаннями, гарячкою, еозинофілією та системними змінами (у тому числі, але не тільки: висипання тяжкого ступеня або висипання, що супроводжуються підвищенням температури тіла, загальне нездужання, підвищена втомлюваність, бiль у м’язах та суглобах, бульознi ураження, ураження слизової оболонки рота, кон’юнктивіт, гепатит, еозинофiлiя). Початок таких реакцій зазвичай припадає на 3-6 тиждень лікування, результат сприятливий при перериванні лікування або застосуванні кортикостероїдної терапії.

Пацієнтів слід попередити про необхідність звернення за медичною допомогою при виникненні тяжких шкірних реакцій або реакцій гіперчутливості. Пацієнтам, у яких діагностується реакція гіперчутливості під час терапії, слід негайно припинити лікування препаратом Інтеленс^®. 

Затримка відміни препарату Iнтеленс^® після виявлення висипання тяжкого ступеня може викликати реакцію, що загрожує життю пацієнта.

Пацієнтам, які зупинили лікування через реакції гіперчутливості, не слід повторно розпочинати терапію препаратом Інтеленс^®.

Висипання.

Висипання у бiльшостi випадків було  легким або помірним, виникало частіше за все на 2-му тижні терапії i рідко спостерігалося після 4-го тижня. У бiльшостi випадків висипання не вимагає спеціального лікування i зазвичай зникає через 1-2 тижні продовження лікування. Випадки висипання частіше спостерігалися у жінок (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку.

Досвід застосування у геріатричних пацієнтів обмежений: у фазі ІІІ досліджень 6 пацієнтів віком від 65 років і 53 пацієнти віком 56-64 роки приймали Інтеленс^®. Тип та частота побічних реакцій у пацієнтів віком від 55 років були подібні до таких у молодших пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Вагітність.

Враховуючи підвищений вплив етравірину у період вагітності, слід бути обережними при застосуванні Інтеленсу^® вагітним жінкам одночасно з іншими лікарськими засобами або при супутніх захворюваннях, які в подальшому можуть призвести до збільшення концентрації етравірину.

Пацієнти із супутніми захворюваннями.

Печінкова недостатність.

Етравірин метаболізується і виводиться переважно печінкою і сильно зв’язується з білками плазми крові. Вплив незв’язаної фракції очікуваний (не досліджувався), тому слід з обережністю застосовувати пацієнтам із помірною печінковою недостатністю. Інтеленс^® не досліджували у пацієнтів із тяжким ступенем печінкової недостатності (категорія С за шкалою Чайлда-П’ю), тому його застосування не рекомендується цій групі пацієнтів.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або вірусом гепатиту С.

Внаслідок обмежених даних слід проявляти обережність пацієнтам із супутнім захворюванням гепатитом В або гепатитом С. Не виключається потенційний ризик підвищення ферментів печінки.

Маса тіла та метаболічні показники.

Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів та глюкози у крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з боротьбою із захворюванням або зі способом життя. У деяких випадках спостерігалися докази зв’язку  підвищення рівня ліпідів у крові з лікуванням, проте немає переконливих доказів впливу терапії на масу тіла. Моніторинг рівнів ліпідів та глюкози у крові слід проводити відповідно до затверджених протоколів лікування ВІЛ. Порушення обміну ліпідів слід лікувати відповідно до клінічних рекомендацій. 

Синдром відновлення імунітету.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом під час початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що може проявлятися погіршенням клінічного стану та посиленням існуючих симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються у перші тижні або місяці після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локалізовані мікобактеріальні інфекції і пневмонію, спричинену Pneumocystis jiroveci. Поява будь-яких симптомів запалення вимагає негайного огляду та, при необхідності, лікування.

Також були повідомлення про аутоімунні захворювання, асоційовані з реактивацією імунітету (наприклад, хвороба Грейвса). Однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається, такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Остеонекроз.

Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із прогресуючою ВІЛ-хворобою або довготривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. При відчутті болю у суглобах, скутості суглобів та труднощах при русі пацієнтам слід звернутися за медичною допомогою.

Взаємодія з лікарськими засобами.

Не рекомендується комбінувати етравірин з типранавіром/ритонавіром через фармакокінетичну взаємодію (76 % зменшення AUC (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час») етравірину), що може значно зменшити вірусну реакцію на етравірин.  Інформацію щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами  див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Непереносимість лактози та лактозна недостатність.

1 таблетка містить 160 мг лактози, тому Інтеленс^® не можна призначати хворим з вродженою непереносимістю галактози, лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

При прийнятті рішення про застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і, як наслідок, зменшення ризику передачі ВІЛ новонародженому, слід брати до уваги дані, отримані у ході досліджень на тваринах, а також клінічний досвід застосування  вагітним жінкам.

Адекватні і добре контрольовані дослідження етравірину з участю вагітних жінок не проводилися. У вагітних щурів спостерігався трансплацентарний перехід препарату Інтеленс^®, але невідомо, чи він буде спостерігатися у вагітних жінок. Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого негативного впливу етравірину на перебіг вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток.

На основі даних, отриманих з досліджень на тваринах, ризик утворення мальформацій малоймовірний у людей.  Клінічні дані не вказують на підвищений ризик, але є дуже обмеженими.

Годування груддю

Невідомо, чи здатен етравірин проникати у грудне молоко жінок. Через можливість передачі ВІЛ від матері до дитини, ВІЛ-інфіковані жінки повинні утримуватися від годування груддю за будь-яких обставин.

Фертильність

Дотепер немає даних щодо впливу етравірину на фертильність людини. При застосуванні препарату Інтеленс^® у щурів не було впливу на спарювання чи фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Інтеленс^® не чинить або чинить незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Частота таких побічних реакцій як сонливість або вертиго  у групі Інтеленс^® була подібною до такої у групі плацебо (див. розділ «Побічні реакції»). Немає доказів, що Інтеленс^® може змінювати швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, проте слід взяти до уваги профіль побічних реакцій.

Спосіб застосування та дози

Терапію повинен розпочинати лікар з досвідом лікування ВІЛ-інфекції.

Інтеленс^® завжди слід застосовувати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Пацієнти, які не можуть проковтнути таблетку Інтеленс^® цілою, можуть розчинити її у склянці води. Після розчинення таблетки розчин слід добре перемішати і негайно випити. Склянку слід ополоснути водою кілька разів і воду після кожного ополіскування повністю випити для забезпечення прийому всієї дози.

Дорослі.

Рекомендована доза – 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 2 рази на добу перорально після прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти (з масою тіла від 30 кг).

Рекомендована доза для дітей з масою тіла не менше 30 кг зазначена у Таблиці 2. Інтеленс^® приймати перорально після прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Таблиця 2

Якщо пацієнт забув прийняти наступну дозу препарату Інтеленс^® і згадав про це не пізніше як через 6 годин після звичайного прийому препарату, то він повинен якнайшвидше прийняти її після їди і потім прийняти наступну дозу у звичайний для нього час. Якщо минуло понад 6 годин після звичайного прийому препарату, то пацієнту не слід приймати пропущену дозу, а просто відновити прийом препарату за звичайною схемою.

Діти (з масою тіла менше 30 кг).

Безпека та ефективність застосування Інтеленсу^® дітям до 6 років та масою тіла менше 16 кг не встановлені. Наразі не має доступних даних. Дітям з масою тіла від 16 кг до 30 кг не застосовують цей препарат у таблетках по 100 мг через неможливість точного дозування.

Вагітність та післяпологовий період.

Спираючись на обмежені доступні дані, коригування дози Інтеленсу^® у період вагітності та у післяпологовий період не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Є обмежена інформація щодо застосування препарату Інтеленс^® пацієнтам віком від 65 років (див. розділ «Фармакокінетика»), тому його слід з обережністю застосовувати пацієнтам цієї вікової групи.

Печінкова недостатність.

Пацієнтам із легким або помірним ступенем порушення функції печінки (категорії А і В за шкалою Чайлда-П’ю) корекція дози не потрібна. Інтеленс^® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із помірним ступенем печінкової недостатності. У пацієнтів із тяжким ступенем печінкової недостатності (категорія С за шкалою Чайлда-П’ю) фармакокінетика етравірину не вивчалася, тому застосування препарату пацієнтам із тяжким ступенем печінкової недостатності не рекомендується (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти.

Препарат у даній лікарській формі можна застосовувати дітям з масою тіла не менше 30 кг.

Передозування

Немає даних щодо симптоматичного передозування Інтеленсом^®, але цілком можливо, що найчастішою побічною реакцією при передозуванні Інтеленсом^® буде: висипання, діарея, нудота, головний біль. Специфічного антидоту при передозуванні препаратом Інтеленс^® немає. Лікування передозування складається з проведення загальної підтримуючої симптоматичної терапії, що включає моніторинг основних фізіологічних показників і спостереження за клінічним станом пацієнта. При необхідності етравірин можна видалити зі шлунка викликавши блювання або застосувати активоване вугілля. Етравірин має здатність зв’язуватися з білками плазми крові, тому діаліз, швидше за все, не призведе до значного видалення з організму активної субстанції.

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки

Оцінка безпеки базується на всіх даних, отриманих від 1203 пацієнтів, які брали участь у  Фазі ІІІ плацебо-контрольованих випробувань DUET-1 та DUET-2, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, 599 з яких отримували Інтеленс^® у дозі 200 мг 2 рази на добу. Під час   цих   досліджень   середня   тривалість   застосування   препарату   Інтеленс^® становила 52,3 тижня.

Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося під час Фази ІІІ досліджень (частота ≥ 10 % у групі Інтеленс^®) будь-якого ступеня тяжкості, були висипання (19,2 % у групі Інтеленс^® та 10,9 % у групі плацебо), діарея (18 % у групі Інтеленс^® та 23,5 % у групі плацебо),  нудота  (14,9  %  у  групі  Інтеленс^®  та  12,7  %  у  групі  плацебо) та головний біль

(10,9 % у групі Інтеленс^® та 12,7 % у групі плацебо). Частота переривання лікування з причини побічної реакції становила 7,2 % у групі пацієнтів, які приймали Інтеленс^®, та 5,6 % у групі плацебо. Найчастішою побічною реакцією,  що  призводила  до  переривання  лікування,  були висипання (2,2 % у групі Інтеленс^® та 0 % у групі плацебо).

Висипання були здебільшого від легкого до помірного ступеня тяжкості, частіше макулярні, макулопапулярні та еритематозні, здебільшого виникали на 2-му тижні лікування, рідко спостерігалися на 4-му тижні. Висипання здебільшого минали самостійно за 1-2 тижні при продовженні лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення висипань була вищою у жінок порівняно з чоловіками у групі Інтеленс^® у ході випробувань DUET. Не було різниці між статями у ступені тяжкості чи перериванні лікування через висипання. Клінічні дані обмежені, і не можна виключити ризик виникнення шкірних реакцій у пацієнтів, які раніше вже лікувалися ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та у яких виникали шкірні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

Класифікування побічних реакцій

Побічні реакції помірної або сильнішої інтенсивності, що виникали у пацієнтів, які застосовували Інтеленс^®, зведені у таблиці 3 (фоновий режим  позначається як ФР). Відхилення лабораторних показників від норми, що вважалися побічними реакціями, наведені після таблиці 3. Побічні реакції класифіковані за системами органів і частотою. Частота побічних реакцій класифікована як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,

Таблиця 3

Випробування DUET-1 та DUET-2
Класи систем органів	Частота	Побічні реакції (Інтеленс®+ФР порівняно з плацебо+ФР)
З боку крові та лімфатичної системи	часто	тромбоцитопенія (1,3 % проти 1,5 %), анемія (4 % проти 3,8 %)
З боку імунної системи	нечасто	синдром відновлення імунітету (0,2 % проти 0,3 %), гіперчутливість до лікарського засобу (0,8 % проти 1,2 %)
Порушення метаболізму	часто	цукровий діабет (1,3 % проти 0,2 %), гіперглікемія (1,5 % проти 0,7 %), гіперхолестеринемія (4,3 % проти 3,6 %), гіпертригліцеридемія (6,3 % проти 4,3 %), гіперліпідемія (2,5 % проти 1,3 %)
нечасто	анорексія (0,8 % проти 1,5 %), дисліпідемія (0,8 % проти 0,3 %)
З боку психіки	часто	тривожність (1,7 % проти 2,6 %), безсоння (2,7 % проти 2,8 %)
нечасто	сплутаність свідомості (0,2 % проти 0,2 %), дезорієнтація (0,2 % проти 0,3 %), нічні жахи (0,2 % проти 0,2 %), розлади сну (0,5 % проти 0,5 %), знервованість (0,2 % проти 0,3 %), незвичні сновидіння (0,2 % проти 0,2 %)
З боку нервової системи	часто	периферична нейропатія (3,8 % проти 2 %), головний біль (3 % проти 4,5 %)
нечасто	судоми (0,5 % проти 0,7 %), синкопе (0,3 % проти 0,3 %), амнезія (0,3 % проти 0,5 %), тремор (0,2 % проти 0,3 %), сонливість (0,7 % проти 0,5 %), парестезія (0,7 % проти 0,7 %), гіпестезія (0,5 % проти 0,2 %), гіперсомнія (0,2 % проти 0 %), розлади уваги (0,2 % проти 0,2 %)
З боку органів зору	нечасто	нечіткість зору (0,7 % проти 0 %)
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	нечасто	вертиго (0,2 % проти 0,5 %)
З боку серця	часто	інфаркт міокарда (1,3 % проти 0,3 %)
нечасто	фібриляція передсердь (0,2 % проти 0,2 %), стенокардія (0,5 % проти 0,3 %)
З боку судинної системи	часто	артеріальна гіпертензія (3,2 % проти 2,5 %)
З боку системи дихання	часто	бронхоспазм (0,2 % проти 0 %), задишка при фізичних навантаженнях (0,5 % проти 0,5 %)
З боку травного тракту	часто	гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (1,8 % проти 1 %), діарея (7 % проти 11,3 %), блювання (2,8 % проти 2,8 %), нудота (5,2 % проти 4,8 %), абдомінальний біль (3,5 % проти 3,1 %), метеоризм (1,5 % проти 1 %), гастрит (1,5 % проти 1 %)
нечасто	панкреатит (0,7 % проти 0,3 %), блювання з домішками крові (0,2 % проти 0 %), стоматит (0,2 % проти 0,2 %), запор (0,3 % проти 0,5 %), здуття живота (0,7 % проти 1 %), сухість у роті (0,3 % проти 0 %), позиви до блювання (0,2 % проти  0  %)
З боку гепатобіліарної системи	нечасто	гепатит (0,2 % проти 0,3 %), стеатоз печінки (0,3 % проти 0 %), цитолітичний гепатит (0,3 % проти 0 %), гепатомегалія (0,5 % проти 0,2 %)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	дуже часто	висипання (10 % проти 3,5 %)
часто	нічна пітливість (1 % проти 1 %)
нечасто	набряк обличчя (0,3 % проти 0 %), гіпергідроз (0,5 % проти 0,2 %), свербіж (0,7 % проти 0,5 %), сухість шкіри (0,3 % проти 0,2 %)
З боку нирок та сечовивідної системи	часто	ниркова недостатність (2,7 % проти 2 %)
З боку репродуктивної системи	нечасто	гінекомастія (0,2 % проти 0 %)
Загальні розлади та місце введення	часто	слабкість (3,5 % проти 4,6 %)
нечасто	в’ялість (0,2 % проти 0 %)

Серед додаткових побічних реакцій помірної інтенсивності у ході інших випробувань спостерігалися ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема та геморагічний інсульт (не більше 0,5 % хворих). Рідко спостерігався синдром Стівенса-Джонсона (

Лабораторні дослідження.

Серед відхилень лабораторних показників, що спостерігалися у ≥ 2 % пацієнтів під час лікування у групі Інтеленс^® порівняно з групою плацебо, відповідно, були: підвищення рівня амілази (8,9 % проти 9,4 %), креатиніну (2 % проти 1,7 %), ліпази (3,4 % проти 2,6 %), загального холестерину (8,1 % проти 5,3 %),  ліпопротеїнів низької щільності (7,2 % проти 6,6 %), тригліцеридів (9,2 % проти 5,8 %), глюкози (3,5 % проти 2,4 %), аланін-амінотрансферази  (АЛТ)  (3,7  % проти 2 %), аспартат-амінотрансферази (АСТ) (3,2 % проти

2 %),  зниження  кількості  нейтрофілів  (5  %  проти  7,4 %) та загальної кількості лейкоцитів

(2 % проти 4,3 %).

Окремі побічні реакції

Метаболічні показники.

Збільшення маси тіла, а також підвищення рівнів ліпідів та глюкози у крові, може спостерігатися під час антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром відновлення імунітету.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом під час початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції (синдром відновлення імунітету). Також були повідомлення про аутоімунні захворювання (наприклад, хвороба Грейвса); однак період цих повідомлень змінювався, тому дані випадки можуть наступати через багато часу після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз.

Спостерігалися випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або довготривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти (віком від 6 років)

Показання для дітей ґрунтуються на аналізі 48 тижнів неконтрольованих досліджень ІІ фази випробувань антиретровірусних лікарських засобів у дітей.

Оцінка безпеки у дітей заснована на аналізі даних 48 тижнів двох неконтрольованих досліджень ІІ фази. У дослідженні PIANO брали участь 101 ВІЛ-1 інфікована дитина із досвідом антиретровірусної терапії, віком від 6 - 18 років і масою тіла щонайменше 16 кг, які отримували Інтеленс^® у комбінації з іншими антиретровірусними засобами (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Загалом профіль безпеки у дітей був такий самий, як і у дорослих.    Повідомлялося    про    випадки   висипань,   частіше   у   дівчат,   ніж   у   хлопців (13/64 [20,3 %] порівняно з 2/37 [5,4 %]), також були випадки припинення терапії через висипання (4/64 [6,3 %] у дівчат порівняно з 0/37 [0 %] у хлопців) (див. розділ «Особливості застосування»). Найчастіше висипання були від слабко виражених до помірних, макулярно/папульозного типу, найчастіше виникали під час 2-го тижня лікування. Висипання головним чином були самовиліковними і, як правило, зникали протягом 1 тижня продовження терапії.

Додаткова інформація про особливі групи хворих.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С.

У результаті аналізу даних досліджень DUET-1 та DUET-2 було встановлено, що частота побічних реакцій з боку печінки була більша у ко-інфікованих пацієнтів, які лікувалися препаратом Інтеленс^®, порівняно з ко-інфікованими пацієнтами у групі плацебо. Інтеленс^® слід з обережністю застосовувати цим пацієнтам.

Побічні реакції, зареєстровані у постмаркетинговому періоді

При застосуванні Інтеленс^® повідомлялося про реакції гіперчутливості, включаючи препарат-залежні шкірні реакції, що супроводжувалися еозинофілією та системними проявами. Ці реакції гіперчутливості характеризувалися висипаннями, гарячкою, та іноді ураженням органів (включаючи, але не обмежуючись тяжкими висипаннями та висипаннями, що супроводжувалися гарячкою, загальною слабкістю, підвищеною втомлюваністю, болем у м’язах та суглобах, пухирями, ранами у роті, кон’юнктивітом, гепатитом, еозинофілією).

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці із щільно закритою кришкою при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не викидати пакетики з осушувачем.

Упаковка.

По 120 таблеток у флаконах із поліетилену високої щільності, закритих поліпропіленовою кришкою, для захисту від відкривання дітьми; по 1 флакону у картонній пачці; флакон містить пакетики з осушувачем (силікагелем). 

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Янссен-Сілаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.