Інвега®

Склад

діюча речовина: paliperidone;

1 таблетка містить паліперидону 3 мг, 6 мг або 9 мг;

допоміжні речовини: поліетиленоксид 200К; повідон; стеаринова кислота; бутилгідрокситолуол (Е 321); натрію хлорид; целюлози ацетат; гіпромелоза; гідроксіетилцелюлоза; поліетиленгліколь 3350; титану діоксид (Е 171); поліетиленоксид 7000К; віск карнаубський; заліза оксид чорний (Е 172); спирт ізопропіловий, пропіленгліколь; заліза оксид червоний (Е 172); (таблетки по 3 мг – лактоза, моногідрат; гліцерол триацетат; заліза оксид жовтий (Е 172); таблетки по 6 мг та 9 мг – поліетиленгліколь 400; таблетки по 6 мг ‒ заліза оксид жовтий (Е 172)). 

Лікарська форма

Таблетки пролонгованої дії, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

3 мг – таблетки білого кольору капсулоподібної форми з написом «РAL 3» з одного боку;

6 мг – таблетки бежевого кольору капсулоподібної форми з написом «РAL 6» з одного боку;

9 мг – таблетки рожевого кольору капсулоподібної форми з написом «РAL 9» з одного боку.

На поверхні таблеток по 3 мг, 6 мг, 9 мг можуть бути ледь помітні отвори.

Фармакотерапевтична група

Антипсихотичні засоби. Код АТХ N05А Х13.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Інвега^® містить рацемічну суміш (+) та (-)-паліперидону.

Механізм дії. Паліперидон – селективний блокуючий агент ефектів моноамінів, фармакологічні властивості якого відрізняються від традиційних нейролептиків. Паліперидон міцно зв’язується з серотоніновими 5-НТ₂ та дофаміновими D₂-рецепторами. Крім того, паліперидон є антагоністом альфа₁-адренергічних рецепторів і, меншою мірою, Н₁-гістамінових та альфа₂-адренегрічних рецепторів. Фармакологічна активність (+) та (-)-енантіомерів паліперидону однакова в якісному та кількісному відношенні.

Паліперидон не зв’язується з холінергічними рецепторами. Хоча паліперидон є сильним антагоністом D₂-рецепторів, що передбачає послаблення позитивних симптомів шизофренії, він викликає каталепсію та зниження моторних функцій меншою мірою, ніж традиційні нейролептики. Переважаючий центральний антагонізм до серотоніну може зменшувати властивість паліперидону спричиняти побічні реакції екстрапірамідного походження.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні характеристики паліперидону після перорального прийому є дозопропорційними у межах діапазону доступних дозувань.

Абсорбція. Після застосування разової дози препарату Інвега^® швидкість вивільнення поступово зростає, що сприяє стабільному збільшенню рівня паліперидону в плазмі. При цьому максимальна концентрація (С_mах) досягається протягом 24 годин. У більшості пацієнтів стабільні концентрації паліперидону досягалися після 4-5 днів застосування препарату 1 раз на добу.

Паліперидон є активним метаболітом рисперидону. Характеристики вивільнення препарату Інвега^® є результатом мінімального коливання піку порівняно з виявленими у рисперидону негайного вивільнення (індекс флуктації – 38 % порівняно зі 125 %).

Абсолютна біодоступність паліперидону після перорального прийому становить 28 % (90 % ДI з 23 – 33 %).

При застосуванні таблеток паліперидону пролонгованої дії одночасно з жирною або висококалорійною їжею C_max та AUC паліперидону підвищується на 50-60 % порівняно із застосуванням натще.

Розподіл. Паліперидон швидко розподіляється у тканинах і рідинах організму. Уявний об’єм розподілу становить 487 л. Ступінь зв’язування з білками плазми складає 74 %. Паліперидон зв’язується переважно з альфа₁-кислим глікопротеїном та альбуміном.

Біотрансформація та виведення з організму. За один тиждень після прийому одноразової пероральної дози 1 мг міченого ¹⁴С-паліперидону 59 % дози виводиться із сечею у незміненому вигляді, що свідчить про те, що паліперидон не піддається інтенсивному метаболізму у печінці. Близько 80 % міченого препарату було виявлено у сечі та приблизно 11 % – у калі. Відомі чотири шляхи метаболізму паліперидону in vivo, жоден з яких не охоплює більше 6,5 % дози: деалкілування, гідроксилювання, дегідрування та розщеплення бензизоксазолу. Хоча дослідження in vitro припускали участь ізоферментів CYP2D6 та CYP3A4 у метаболізмі паліперидону, немає доказів того, що ці ізоферменти відіграють значну роль у метаболізмі паліперидону in vivo. Популяційні фармакокінетичні дослідження не виявили суттєвих розбіжностей уявного кліренсу паліперидону після прийому препарату Інвега^® між швидкими та повільними метаболізаторами субстратів CYP2D6. Дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що паліперидон не спричиняє суттєвого пригнічення метаболізму препаратів, який відбувається за допомогою ізоферментів системи цитохрому Р450, включаючи із CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 та CYP3A5. Кінцевий період виведення паліперидону складає близько 23 годин.

Дослідження in vitro показали, що паліперидон є субстратом Р-глікопротеїну (P-гп)  і слабким інгібітором Р-глікопротеїну за високих концентрацій. Дані in vivo відсутні, клінічна значимість даних in vitro не відома.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Паліперидон не метаболізується у печінці значною мірою. У ході дослідження у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) концентрації вільного паліперидону в плазмі були подібними до таких у здорових добровольців. Дані щодо застосування паліперидону пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) відсутні.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Елімінація паліперидону знижується зі зменшенням швидкості кліренсу креатиніну. Загальний кліренс паліперидону був знижений на 32 % у пацієнтів з легким порушенням (кліренс креатиніну від 50 до 80 мл/хв) цей показник становить 23 години.

Пацієнти літнього віку.

Результати фармакокінетичного дослідження, у якому брали участь пацієнти літнього віку (віком від 65 років, n=26) показали, що уявний рівноважний кліренс паліперидону після прийому препарату Інвега^® у цих пацієнтів був на 20 % нижчим, ніж у молодших пацієнтів (18-45 років, n = 28). Разом з тим, після корекції дози з огляду на вікове зниження кліренсу креатиніну, популяційний аналіз не виявив впливу віку хворих на перебіг шизофренії та фармакокінетику паліперидону.

Діти

Системні концентрації паліперидону у підлітків (віком від 15 років) були подібними до таких у дорослих. У підлітків з масою тіла

Расова належність.

Популяційний аналіз не виявив впливу расової приналежності на фармакокінетику паліперидону після прийому препарату Інвега^®.

Стать.

Уявний кліренс паліперидону після застосування препарату Інвега^® приблизно на 19 % нижчий у жінок, ніж у чоловіків. Ця відмінність між чоловіками та жінками пояснюється переважно різницею безжирової маси тіла та кліренсом креатиніну.

Паління.

Дослідження in vitro з використанням ферментів печінки людини показали, що паліперидон не є субстратом CYP1А2, тому паління не має впливати на фармакокінетику паліперидону. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав трохи нижчий розподіл паліперидону у курців порівняно з пацієнтами, які не палять, хоча різниця не має клінічного значення.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування шизофренії у дорослих та дітей віком від 15 років.

Лікування шизоафективних розладів у дорослих.

Протипоказання

Гіперчутливість до активної речовини, до рисперидону або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Слід дотримуватись обережності при призначенні препарату Інвега^® одночасно з лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT, зокрема антиаритмічними лікарськими засобами класу ІА (наприклад хінідином, дизопірамідом) та антиаритмічними лікарськими засобами класу ІІІ (наприклад аміодароном, соталолом), деякими антигістамінними засобами, іншими антипсихотичними лікарськими засобами, деякими протималярійними препаратами (наприклад мефлохіном).

Вплив препарату Інвега^® на інші лікарські засоби.

Паліперидон не бере участі у клінічно значущих фармакокінетичних взаємодіях із препаратами, що метаболізуються ізоферментами системи цитохрому Р450. Дослідження in vitro показали, що паліперидон не є індуктором активності CYP1A2.

Оскільки препарат Інвега^® впливає на ЦНС, слід з обережністю застосовувати його у поєднанні з іншими препаратами центральної дії, наприклад анксіолітиками, більшістю антипсихотичних препаратів, снодійними, опіатами або з алкоголем.

Паліперидон може нейтралізувати дію леводопи та інших антагоністів допаміну. Якщо ця комбінація є необхідною, особливо при лікуванні термінальної стадії хвороби Паркінсона, призначають найменшу ефективну дозу кожного з препаратів.

У зв’язку з властивістю паліперидону викликати ортостатичну гіпотензію необхідно враховувати адитивний ефект при застосуванні препарату Інвега^® разом з іншими препаратами, що можуть спричинити ортостатичну гіпотензію, наприклад з іншими антипсихотичними лікарськими засобами, трициклічними антидепресантами.

Слід з обережністю застосовувати паліперидон у комбінації з іншими лікарськими засобами, які знижують судомний поріг (наприклад фенотіазини або бутирофенони, клозапін, трициклічні антидепресанти або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), трамадол, мефлохін тощо).

Взаємодія препарату Інвега^® з літієм не досліджувалася, однак малоймовірно, що між ними відбуватиметься фармакокінетична взаємодія.

Одночасне застосування препарату Інвега^® у дозі 12 мг 1 раз на добу з таблетками пролонгованої дії дивалпрексу натрію (від 500 до 2000 мг один раз на добу), не впливало на фармакокінетику вальпроату. Одночасне застосування препарату Інвега^® з таблетками пролонгованої дії дивалпрексу натрію збільшувало концентрацію паліперидону.

Вплив інших лікарських засобів на препарат Інвега^®.

Дослідження in vitro виявили мінімальну участь ізоферментів CYP2D6 та CYP3A4 у метаболізмі паліперидону, однак немає доказів того, що ці ізоферменти відіграють значну роль у метаболізмі паліперидону in vivo та in vitro. При одночасному застосуванні препарату Інвега^® з пароксетином, потужним інгібітором CYP2D6, не виявлено жодного клінічно значимого впливу на фармакокінетику паліперидону. Дослідження in vitro показали, що паліперидон є субстратом P-глікопротеїну (Р-гп).

Одночасне застосування препарату Інвега^® один раз на добу з карбамазепіном 200 мг два рази на добу спричиняє зниження приблизно на 37 % значення середньої рівноважної C_max та AUC паліперидону. Це зниження значною мірою спричинене підвищенням на 35 % ниркового кліренсу паліперидону внаслідок індукції ниркового P-гп карбамазепіном. Незначне зменшення кількості незміненого лікарського засобу у сечі свідчить, що вплив на метаболізм CYP або біодоступність паліперидону при одночасному застосуванні з карбамазепіном є незначним. При одночасному застосуванні з більшими дозами карбамазепіну може виникати більше зниження концентрації паліперидону у плазмі. На початку лікування карбамазепіном доза препарату Інвега^® має бути повторно оцінена та, за необхідності, збільшена. З іншого боку, при припиненні лікування карбамазепіном дозу препарату необхідно переглянути та, за необхідності, зменшити. Досягнення повного ефекту індукції відбувається протягом 2-3 тижнів. При відміні індуктора вплив минає протягом подібного часу. Інші лікарські засоби або лікарські рослини, які є індукторами, наприклад рифампіцин та екстракт звіробою (Hypericum perforatum), можуть мати схожий вплив на паліперидон.

Лікарські засоби, які впливають на час проходження у шлунково-кишковому тракті, можуть впливати на абсорбцію паліперидону, наприклад метоклопрамід.

Одночасне застосування препарату Інвега^® у дозі 12 мг 1 раз на добу з таблетками пролонгованої дії дивалпрексу натрію (дві таблетки по 500 мг 1 раз на добу) призвело до збільшення приблизно на 50 % C_max та AUC паліперидону. Після клінічної оцінки слід зменшити дозу препарату Інвега^® при одночасному застосуванні з вальпроатом.

Одночасне застосування препарату Інвега^®  та рисперидону.

Одночасне застосування препарату Інвега^® та рисперидону не рекомендується, оскільки паліперидон є активним метаболітом рисперидону, тому їх одночасне застосування може призвести до збільшення рівня паліперидону в крові.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих пацієнтів.

Особливості застосування

За пацієнтами з шизоафективними розладами, які отримують лікування паліперидоном, слід ретельно наглядати через можливість зміни маніакальних симптомів на депресивні.

Інтервал QT.

Слід обережно призначати препарат Інвега^® пацієнтам із серцево-судинним захворюваннями або із подовженням інтервалу QT у сімейному анамнезі, а також при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT.

Злоякісний нейролептичний синдром.

Відомо, що паліперидон може викликати злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС), що характеризується гіпертермією, ригідністю м’язів, нестабільністю автономної нервової системи, зміною стану свідомості, а також підвищенням у сироватці крові рівня креатинфосфокінази. Додаткові клінічні ознаки можуть включати міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. При виникненні у пацієнта симптомів, що вказують на ЗНС, слід негайно відмінити всі антипсихотичні препарати, включаючи препарат Інвега^®.

Пізня дискінезія.

Препарати із властивостями антагоністів дофамінових рецепторів можуть викликати пізню дискінезію, що характеризується ритмічними мимовільними рухами, переважно язика та/або мімічної мускулатури. При виникненні у пацієнта симптомів, що вказують на можливий розвиток пізньої дискінезії, слід розглянути можливість відміни усіх антипсихотичних препаратів, включаючи препарат Інвега^®.

Лейкопенія, нейтропенія та агранулоцитоз.

Під час застосування антипсихотичних лікарських засобів, у тому числі препарату Інвега^®, спостерігалися випадки виникнення лейкопенії, нейтропенії та агранулоцитозу. У постмаркетинговий період дуже рідко повідомлялося про агранулоцитоз (®.

За пацієнтами з клінічно важливою нейтропенією слід спостерігати щодо виникнення гарячки або інших ознак інфекції та негайно вживати відповідних заходів, якщо такі симптоми виникнуть. Пацієнтам з тяжкою нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофілів 9/л) слід припинити застосування препарату до відновлення кількості лейкоцитів.

Гіперглікемія та цукровий діабет.

Під час лікування паліперидоном спостерігалися випадки виникнення гіперглікемії, цукрового діабету та погіршення перебігу вже наявного діабету. У деяких випадках повідомлялось про попереднє збільшення маси тіла, що є фактором ризику розвитку гіперглікемії та цукрового діабету. Дуже рідко повідомлялось про зв’язок вказаних станів з кетоацидозом, рідко – з діабетичною комою. Рекомендується проводити моніторинг стану пацієнта відповідно до рекомендацій щодо застосування антипсихотичних препаратів. У пацієнтів, які отримують лікування будь-якими атиповими антипсихотиками, включаючи препарат Інвега^®, необхідно проводити моніторинг на предмет симптомів гіперглікемії (полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість), а у пацієнтів з цукровим діабетом слід регулярно контролювати рівень глюкози в крові.

Збільшення маси тіла.

Повідомлялось про випадки значного збільшення маси тіла при застосуванні препарату Інвега^®. Слід регулярно перевіряти масу тіла.

Гіперпролактинемія.

Дослідження культури тканин свідчить про те, що ріст клітин в пухлинах молочних залоз може бути зумовлений пролактином. Хоча у ході клінічних та епідеміологічних досліджень не виявлено очевидного зв’язку розвитку гіперпролактинемії із застосуванням антипсихотичних засобів, рекомендується з обережністю призначати антипсихотики пацієнтам з такими захворюваннями в анамнезі. Слід  з обережністю призначати паліперидон пацієнтам, у яких не виключено наявності пролактин-залежних пухлин.

Ортостатична гіпотензія.

Паліперидон має альфа-блокувальні властивості і тому може викликати у деяких пацієнтів ортостатичну гіпотензію. Під час трьох плацебо-контрольованих 6-тижневих клінічних досліджень із застосуванням фіксованих доз препарату Інвега^®  (3, 6, 9 та 12 мг) ортостатична гіпотензія спостерігалась у 2,5 % пацієнтів, які лікувалися препаратом Інвега^®,  у порівнянні з 0,8 % пацієнтів, які отримували плацебо. Препарат Інвега^® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями (наприклад серцевою недостатністю, інфарктом або ішемією міокарда, порушенням провідності), цереброваскулярними захворюваннями, а також при станах, що сприяють артеріальній гіпотензії (наприклад зневодненні та гіповолемії).

Судоми.

Препарат Інвега^® слід з обережністю застосовувати пацієнтам з судомними нападами в анамнезі або іншими захворюваннями, що знижують судомний поріг.

Можливість обструкції шлунково-кишкового тракту.

Таблетки Інвега^® не деформуються та майже не змінюють форму у шлунково-кишковому тракті, тому їх не слід призначати пацієнтам із діагностованим значним викривленням або звуженням шлунково-кишкового тракту (патологічним або ятрогенним) або пацієнтам із дисфагією, або утрудненням проковтування таблеток. Відомі поодинокі випадки розвитку обструктивних симптомів у пацієнтів зі стриктурами шлунково-кишкового тракту під час прийому лікарських форм пролонгованої дії, що не піддаються деформації у шлунково-кишковому тракті. Для забезпечення пролонгованої дії препарату Інвега^®, необхідно застосовувати таблетки лише пацієнтам, які здатні проковтнути їх цілими.

Стан зі зниженим часом шлунково-кишкового проходження.

Стани, що призводять до скорочення часу шлунково-кишкового проходження, наприклад, пов’язані з хронічною тяжкою діареєю, можуть призвести до зниження абсорбції паліперидону.

Порушення функції нирок.

Концентрація паліперидону у плазмі крові підвищується у пацієнтів з порушенням функції нирок, тому деяким пацієнтам може бути необхідна корекція дози. Немає даних щодо застосування паліперидону пацієнтам з кліренсом креатиніну нижче 10 мл/хв не слід призначати паліперидон таким пацієнтам.

Порушення функції печінки.

Немає даних щодо застосування паліперидону пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю), тому слід з обережністю застосовувати паліперидон таким пацієнтам.

Пацієнти літнього віку з деменцією.

Застосування паліперидону пацієнтам літнього віку з деменцією не вивчалося. Вважається, що досвід дослідження рисперидону достовірний і у відношенні до паліперидону.

Загальна летальність.

Метааналіз даних 17 контрольованих клінічних досліджень виявив підвищений ризик летальності серед пацієнтів літнього віку з деменцією, які лікувалися іншими атиповими антипсихотичними препаратами, такими як рисперидон, арипіпразол, оланзапін та кветіапін порівняно з такими ж пацієнтами, які отримували плацебо. Серед тих пацієнтів, які лікувались рисперидоном, летальність становила 4 % – порівняно з 3,1 % летальності серед пацієнтів, які отримували плацебо.

Цереброваскулярні побічні реакції.

Рандомізовані плацебо-контрольовані дослідження, у яких брали участь пацієнти літнього віку з деменцією, виявили втричі підвищену частоту цереброваскулярних побічних реакцій (інсульти та транзиторні ішемічні атаки), з летальними випадками включно, у пацієнтів, які лікувалися деякими атиповими антипсихотичними препаратами, такими як рисперидон, арипіпразол та оланзапін, порівняно з такими ж пацієнтами, які отримували плацебо. Механізм підвищеного ризику невідомий. Препарат Інвега^® слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку з деменцією, які мають  фактори ризику інсульту.

Хвороба Паркінсона та деменція з тільцями Леві.

Лікарям необхідно ретельно зважити можливі ризики та потенційну користь при призначенні препарату Інвега^® пацієнтам із хворобою Паркінсона або деменцією із тільцями Леві, оскільки у таких пацієнтів може бути підвищений ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС) або підвищена чутливість до антипсихотичних препаратів. Прояви підвищеної чутливості включають, окрім екстрапірамідних симптомів, сплутаність свідомості, притупленість реакцій та постуральну нестабільність із частими падіннями.

Пріапізм.

Антипсихотичні препарати, що блокують альфа-адренергічну активність, включаючи рисперидон, можуть викликати пріапізм. У постмаркетинговий період відзначалися випадки пріапізму при застосуванні паліперидону, який є активним метаболітом рисперидону. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність термінової медичної допомоги у випадку, якщо пріапізм не буде усунений протягом 3-4 годин.

Регуляція температури тіла.

Антипсихотичні препарати асоціюються з такою побічною реакцією, як порушення регуляції температури тіла. Необхідно бути обережними при призначенні препарату Інвега^® пацієнтам зі станами, що можуть сприяти підвищенню власної температури тіла, до яких належать інтенсивні фізичні навантаження, дія високих зовнішніх температур, одночасне застосування препаратів з антихолінергічною активністю або зневоднення.

Венозна тромбоемболія.

При застосуванні антипсихотичних лікарських засобів повідомлялося про випадки венозної тромбоемболії (ВТЕ). Оскільки  у пацієнтів, які лікуються антипсихотичними засобами, часто виникає фактор ризику виникнення венозної тромбоемболії, слід оцінити усі можливі фактори ризику венозної тромбоемболії протягом лікування препаратом Інвега^® та вжити запобіжних заходів.

Протиблювотний ефект.

Випадки протиблювотної дії спостерігалися протягом доклінічних випробувань паліперидону. Подібний ефект у людини може маскувати симптоми передозування тим чи іншим лікарським засобом, а також симптоми кишкової непрохідності, синдрому Рея чи пухлини мозку.

Застосування дітям.

Седативну дію препарату Інвега^® у цієї групи пацієнтів слід ретельно контролювати. Зміна часу прийому препарату Інвега^® може зменшити седативний вплив на пацієнта.

Через потенційний вплив тривалої гіперпролактинемії на ріст і статеве дозрівання у підлітків рекомендовано проводити клінічну оцінку ендокринологічного статусу пацієнтів, у тому числі проводити вимірювання зросту, ваги, оцінку статевого дозрівання, моніторинг менструальної функції, а також потенційних пролактинзалежних показників.

Під час лікування препаратом Інвега^® слід також проводити регулярне обстеження щодо появи екстрапірамідних симптомів та інших рухових розладів.

Інтраопераційний синдром атонічної райдужки (ІСАР).

Під час операцій з видалення катаракти спостерігався інтраопераційний синдром атонічної райдужки у пацієнтів, які лікувалися антагоністами альфа₁-адренергічних рецепторів, у тому числі препаратом Інвега^®.

ІСАР підвищує ризик ускладнень під час та після хірургічного втручання на оці. Слід повідомити хірурга-офтальмолога про застосування лікарських засобів цього класу в минулому або у період проведення операції. Потенційні переваги припинення терапії препаратами з альфа₁-блокувальною дією перед операцією не встановлені, тому слід зважити ризик відміни лікування антипсихотичними засобами.

Вміст лактози (стосується лише таблеток по 3 мг).

Пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати даний препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає достатнього досвіду застосування паліперидону у період вагітності. Паліперидон не виявляв тератогенної дії під час досліджень на тваринах, проте спостерігалися інші види репродуктивної токсичності. Застосування антипсихотиків (включаючи паліперидон) в останньому триместрі вагітності підвищує ризик розвитку побічних реакцій, у тому числі екстрапірамідних симптомів та/або симптомів відміни у новонароджених, які можуть різнитися за ступенем тяжкості та тривалістю дії після народження. Повідомлялося про випадки ажитації, гіпертонії, гіпотонії, тремору, сонливості, дихальної недостатності, розладів при годуванні у новонароджених. У зв’язку з цим слід регулярно перевіряти стан здоров’я новонароджених. Препарат не слід застосовувати у період вагітності, за винятком життєвих показань. Якщо припинення застосування препарату у період вагітності є необхідним, відміна препарату повинна проводитися поступово.

Годування груддю

Паліперидон  проникає у грудне молоко, тому вплив на новонародженого подібний до впливу терапевтичних доз препарату на матір, яка годує груддю. Не слід застосовувати препарат Інвега^® у період годування груддю.

Здатність до зачаття

Під час доклінічних досліджень істотного впливу препарату на репродуктивну функцію не спостерігалось.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У зв’язку з особливостями фармакологічної дії паліперидон може мінімально або помірно змінювати швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами, впливаючи на нервову систему та зір. Тому пацієнтам під час лікування препаратом слід утриматися від керування автомобілем та роботи з технікою, поки не буде встановлена їх індивідуальна чутливість до препарату Інвега^®.

Спосіб застосування та дози

Шизофренія (дорослі)

Рекомендована доза препарату для лікування шизофренії у дорослих – 6 мг 1 раз на добу, вранці. Титрування дози на початку терапії не потрібне. У деяких пацієнтів терапевтичний ефект спостерігається при прийомі нижчої або вищої дози у межах рекомендованого діапазону 3-12 мг 1 раз на добу. Коригувати дозу при наявності показань необхідно після ретельної повторної оцінки стану пацієнта. Якщо показане підвищення дози, рекомендується збільшення на 3 мг/день з інтервалом не менше 5 днів.

Шизоафективні розлади (дорослі)

Рекомендована доза препарату для лікування шизоафективних розладів у дорослих – 6 мг 1 раз на добу, вранці. Титрування дози на початку терапії не потрібне. У деяких пацієнтів терапевтичний ефект спостерігається при прийомі вищої дози у межах рекомендованого діапазону 6-12 мг 1 раз на добу. Коригувати дозу при наявності показань необхідно після ретельної повторної оцінки стану пацієнта. Якщо показане підвищення дози, рекомендується збільшення на 3 мг/день з інтервалом не менше 4 днів.

Перехід на інші антипсихотичні засоби.

Дотепер немає систематично зібраних даних щодо переведення пацієнтів з лікування препаратом Інвега^® на лікування іншими антипсихотичними препаратами. Фармакодинаміка і фармакокінетика у різних антипсихотичних засобів різна, тому лікар має уважно слідкувати за станом пацієнтів, якщо необхідний перехід з одного антипсихотичного препарату на інший.

Пацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв) рекомендовані ті ж самі дози препарату, що і для дорослих пацієнтів з нормальною функцією нирок. Разом з тим, у пацієнтів літнього віку функція нирок може бути знижена, тому дозу препарату слід добирати відповідно до функціонального стану нирок конкретного пацієнта. Препарат Інвега^® слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку з деменцією з факторами ризику виникнення інсульту (див. розділ «Особливості застосування»). Безпечність та ефективність застосування препарату Інвега^® пацієнтам віком від 65 років з шизоафективними розладами не досліджувалися.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Корекція дози для пацієнтів із легким або помірним ступенем порушення функції печінки не потрібна. Оскільки застосування препарату Інвега^® не вивчалося у пацієнтів із тяжким ступенем порушення функції печінки, слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Для пацієнтів із легким ступенем порушення функції нирок (кліренс креатиніну від ≥ 50 мл/хв до

Для пацієнтів із помірним та тяжким ступенем порушення функції нирок (кліренс креатиніну від ≥ 10 мл/хв до ® становить 1,5 мг 1 раз на добу, дозу можна збільшити до 3 мг 1 раз на добу після клінічної оцінки стану пацієнта. Застосування препарату Інвега^® не вивчалося у пацієнтів з кліренсом креатиніну   

Діти

Шизофренія

Рекомендована початкова доза препарату Інвега^® для лікування шизофренії у дітей віком від 15 років – 3 мг 1 раз на добу, вранці.

Діти з масою тіла ® становить 6 мг.

Діти з масою тіла ≥ 51 кг: рекомендована максимальна добова доза препарату Інвега^® становить 12 мг.

Коригувати дозу при наявності показань необхідно після ретельної повної оцінки стану пацієнта. Якщо показане підвищення дози, рекомендується збільшення на 3 мг/день з інтервалом не менше 5 днів. Безпечність та ефективність застосування препарату Інвега^®  для лікування шизофренії у дітей віком від 12 до 14 років не встановлені. Наразі доступні дані, описані у розділі «Побічні реакції», але їх недостатньо для рекомендацій щодо дозування. Досвіду застосування Інвеги^® дітям віком до 12 років немає.

Шизоафективні розлади

Безпечність та ефективність застосування препарату Інвега^® для лікування шизоафективних розладів у дітей віком до 17 років не встановлені та не вивчалися.

Інші особливі групи пацієнтів.

Стать, расова приналежність, паління не вимагають корекції дози препарату Інвега^®.

Спосіб застосування.

Препарат Інвега^® слід приймати перорально. Таблетки Інвега^® слід ковтати цілими, запиваючи рідиною, таблетки не можна розжовувати, ділити на частини або подрібнювати. Активна речовина поступово і контрольовано вивільняється із нерозчинної оболонки. Оболонка таблетки та нерозчинні компоненти ядра виводяться з організму, тому пацієнтам не слід хвилюватися, якщо помітять у своїх випорожненнях щось схоже на таблетку.

Застосування препарату залежить від прийому їжі. Пацієнтів слід проінструктувати приймати препарат завжди або натще, або під час сніданку та не чергувати застосування лікарського засобу натще та під час прийому їжі.

Передозування

У цілому, очікувані симптоми передозування паліперидону проявляються посиленням фармакологічних ефектів цього лікарського засобу, а саме: сонливістю, седацією, тахікардією, артеріальною гіпотензією, подовженням інтервалу QТ, екстрапірамідними симптомами. При передозуванні спостерігались двонаправлена шлуночкова тахікардія та фібриляція шлуночків. При гострому передозуванні слід враховувати можливість дії кількох препаратів.

При оцінці стану пацієнта необхідно пам’ятати про те, що паліперидон є препаратом пролонгованої дії. Специфічного антидоту до паліперидону не існує. Необхідно проводити загальні підтримуючі заходи. Слід забезпечити і підтримувати прохідність дихальних шляхів, а також адекватну оксигенацію та вентиляцію. Необхідно забезпечити серцево-судинний моніторинг, що включає ЕКГ, з метою виявлення можливих аритмій. Гіпотензію та циркуляторний колапс лікують внутрішньовенним введенням рідини та/або симпатоміметиків. В окремих ситуаціях показано промивання шлунка (після інтубації у разі, якщо пацієнт непритомний), введення активованого вугілля та застосування проносних засобів. При виникненні тяжких екстрапірамідних симптомів необхідно вводити антихолінергічні засоби. Ретельний нагляд за пацієнтом та моніторинг основних фізіологічних функцій необхідно продовжувати до повного зникнення симптомів передозування.

Побічні реакції

Дорослі

Найчастішими побічними реакціями під час клінічних досліджень у дорослих були: головний біль, безсоння, седація/сонливість, паркінсонізм, акатизія, тахікардія, тремор, дистонія, інфекції верхніх дихальних шляхів, тривожність, запаморочення, збільшення маси тіла, нудота, ажитація, запор, блювання, слабкість, депресія, диспепсія, діарея, сухість у роті, зубний біль, м’язово-скелетний біль, гіпертензія, астенія, біль у спині, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі та кашель.

До дозозалежних побічних реакцій належали головний біль, седація/сонливість, паркінсонізм, акатизія, тахікардія, дистонія, запаморочення, тремор, інфекції верхніх дихальних шляхів, диспепсія та м’язово-скелетний біль.

Під час дослідження шизоафективних розладів у групі пацієнтів, які застосовували препарат Інвега^® одночасно з антидепресантами чи нормотиміками, спостерігалася більша частота побічних реакцій у порівнянні з групою пацієнтів, які застосовували препарат Інвега^® як монотерапію.

У таблиці нижче наведено всі побічні реакції, що спостерігались  у дорослих під час клінічних  та  постмаркетингових досліджень застосування паліперидону. Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто   (≥ 1/100 до

Таблиця 1

Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Невідомо
Інфекції та інвазії
	Бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, синусит, інфекції сечовивідних шляхів, грип	Пневмонія, інфекції дихальних шляхів, цистит, запалення вуха, тонзиліт	Очні інфекції, оніхомікоз, запалення підшкірної клітковини, акародерматит
З боку крові та лімфатичної системи
		Зниження кількості лейкоцитів, тромбоцитопенія, анемія, зниження гематокриту	Агранулоцитозc нейтропенія, збільшення кількості еозинофілів
З боку імунної системи
			Анафілактичні реакції, гіперчутливість
З боку ендокринної системи
		Гіперпролактин-еміяа	Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНС АДГ)с, наявність глюкози в сечі
З боку метаболізму та травлення
	Збільшення маси тіла, підвищення апетиту, зниження маси тіла, зниження апетиту	Цукровий діабетd, гіперглікемія, збільшення окружності талії, анорексія, підвищення рівня тригліцеридів у крові	Водна інтоксикація, діабетичний кетоацидозс, гіпоглікемія, полідипсія, підвищення рівня холестерину в крові	Гіперінсулінемія
З боку психіки
Безсонняе	Манія, ажитація, депресія, тривожність	Розлади сну, сплутаність свідомості, зниження лібідо, аноргазмія, знервованість, нічні жахи	Притуплений афектс
З боку нервової системи
Паркінсонізмb, акатизіяb, седація/ сонливість, головний біль	дистоніяb, запаморочення,  дискінезіяb, треморb	Пізня дискінезія,  судомиe, синкопе, психомоторна гіперактивність, постуральне запаморочення, порушення уваги, дизартрія,  дисгевзія, гіпестезія, парестезія	Злоякісний нейролептичний синдром, церебральна ішемія без відповіді на стимуляціюс, втрата свідомості, пригнічення свідомостіс, діабетична комас, порушення рівноваги, порушення координації рухів, ритмічне похитування головис
З боку органів зору
	Розмитість зору	Фотофобія, кон’юнктивіт, сухість очей	Глаукома, порушення руху очних яблукс, ротаторний  ністагмс, підвищене сльозовиділення, гіперемія очей
З боку органів слуху та рівноваги
		Вертиго, шум у вухах, біль у вухах
З боку серця
	Атріовентрикулярна блокада, порушення провідності, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, брадикардія, тахікардія	Синусова аритмія, відхилення на ЕКГ, відчуття серцебиття	Фібриляція передсердь, синдром постуральної ортостатичної тахікардіїс
З боку судинної системи
	Ортостатична гіпотензія, гіпертензія	Гіпотензія	Легенева емболія, венозний тромбоз, ішемія, припливи
З боку дихальних шляхів
	Фаринголарингеаль-ний біль, кашель, закладеність носа	Диспное, свистяче дихання, носова кровотеча	Синдром нічного апное, гіпервентиляція, аспіраційна пневмонія, погіршення прохідності дихальних шляхів, дисфонія	Легеневий застій
З боку системи травлення
	Біль у животі, відчуття дискомфорту у животі, блювання, нудота, запор, діарея, диспепсія, сухість у роті, зубний біль	Набряк язика, гастроентерит, дисфагія, метеоризм	Панкреатитс, обструкція кишечнику, кишкова непрохідність, нетримання калу, фекаломас, хейліт
З боку гепатобіліарної системи
	Підвищення рівня трансаміназ	Підвищення рівня гамма-глутаміл-трансферази, підвищення рівня печінкових ферментів	Жовтяниця
З боку шкіри та підшкірної клітковини
	Свербіж, висипання	Кропив’янка, алопеція, екзема, акне	Ангіоневротичний набряк, висипання медикаментозного походженняс, гіперкератоз, сухість шкіри, еритема, зміна кольору шкіри, себорейний дерматит, лупа
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини
	М’язово-скелетний біль, біль у спині, артралгія	Підвищення рівня креатинфосфо-кінази в крові, спазми м’язів, скутість суглобів, набрякання суглобів, м’язова слабкість, біль у шиї	Рабдоміолізс, порушення поставис
З боку нирок та сечовидільної системи
		Нетримання сечі, полакіурія, затримка сечі, дизурія
Вагітність, післяпологовий та неонатальний період
			Синдром відміни препарату у новонародженихс (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
	Аменорея	Еректильна дисфункція, порушення еякуляції, порушення менструального циклу у жінокe, галакторея, сексуальна дисфункція, біль у молочних залозах, відчуття дискомфорту у молочних залозах	Пріапізм, затримка менструаціїс, гінекомастія, нагрубання молочних залозс, збільшення молочних залоз, виділення з сосків, вагінальні виділення
Загальні розлади
	Лихоманка, астенія, слабкість	Набряк обличчя, набрякиe, озноб, підвищення температури тіла, порушення ходи, спрага, біль в ділянці грудної клітки, дискомфорт у грудях, нездужання	Гіпотерміяс, зниження температури тілас, синдром відміни препаратус, ущільнення тканинс
Процедурні ускладнення
		Падіння

^a Див. «Гіперпролактинемія» нижче.

^b Див. «Екстрапірамідні симптоми» нижче.

^c Не спостерігались в ході клінічних досліджень препарату Інвега^®, проте спостерігались під час постмаркетингового дослідження паліперидону.

^d У ході плацебо-контрольованих базових клінічних досліджень цукровий діабет спостерігався у 0,05 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Інвега^®, і не спостерігався у пацієнтів з групи плацебо. Загальна частота побічних реакцій, що виникали у всіх пацієнтів, які приймали препарат  Інвега^®  під час всіх клінічних досліджень, склала 0,14 %.

^e Безсоння включає: утруднене засинання, інтрасомнічні розлади сну. Судоми включають: великий епілептичний напад. Набряк включає: генералізовані набряки, периферичний набряк, м’який набряк. Порушення менструації включають: нерегулярні менструації, олігоменорею.

Побічні реакції, що спостерігались при застосуванні препаратів, що містять рисперидон

Паліперидон є активним метаболітом рисперидону, тому ці препарати (у тому числі пероральні та ін’єкційні лікарські форми) мають подібний профіль побічних реакцій. Окрім описаних вище побічних реакцій, при застосуванні препаратів, що містять рисперидон, спостерігались також нижчезазначені побічні реакції, які можуть виникати і при застосуванні препарату Інвега^®.

Порушення з боку нервової системи: цереброваскулярні розлади.

Розлади зору: синдром атонічної райдужки (інтраопераційний).

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: хрипи.

Опис деяких побічних реакцій

Екстрапірамідні симптоми (ЕПС).

У ході клінічних досліджень лікування шизофренії не було виявлено різниці між групами плацебо та групами, що отримували дози 3 та 6 мг препарату Інвега^®. Дозозалежність ЕПС спостерігалась у пацієнтів, які отримували дві вищі дози препарату Інвега^®, тобто 9 та 12 мг на добу. У ході клінічних досліджень у пацієнтів із шизоафективними розладами, ЕПС спостерігались частіше, ніж у групі застосування плацебо незалежно від дози.

Дані про ЕПС включають узагальнений аналіз таких симптомів: паркінсонізм (у тому числі гіперсекреція слини, м’язово-скелетна ригідність, паркінсонізм, слинотеча, тонус за типом «зубчатого колеса», брадикінезія, гіпокінезія, маскоподібне обличчя, напруженість м’язів, акінезія, ригідність потиличних м’язів, ригідність м’язів, паркінсонічна хода та порушення глабелярного рефлексу, паркінсонічний тремор), акатизія (у тому числі акатизія, збудженість, гіперкінезія та синдром неспокійних ніг), дискінезія (дискінезія, судоми м’язів, хореоатетоз, атетоз та міоклонія), дистонія (у тому числі дистонія, гіпертонія, кривошия, мимовільне скорочення м’язів, міогенна контрактура, блефароспазм, рух очного яблука, параліч язика, тик, ларингоспазм, міотонія, опістотонус, ротоглотковий спазм, плевротонус, спазм язика та тризм) і тремор. Включено також багато симптомів, які не пов’язані з розладами екстрапірамідної системи.

Збільшення маси тіла.

У ході клінічних досліджень у пацієнтів із шизофренією, які отримували 3 та 6 мг препарату Інвега^®, та у групі плацебо збільшення маси тіла на 7 % та більше від початкової маси тіла спостерігалося майже з однаковою частотою, проте серед пацієнтів, які отримували 9 та 12 мг препарату Інвега^®, частота збільшення маси тіла була вища, ніж у тих, хто отримував плацебо. У ході клінічних досліджень серед пацієнтів із шизоафективними розладами у більшої частини пацієнтів, які отримували лікування препаратом Інвега^® (5 %), спостерігалося збільшення маси тіла на ≥ 7 % у порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо (1 %). У ході дослідження двох груп хворих, які отримували різні дози, збільшення маси тіла на ≥ 7 % спостерігалось у 3 % хворих в групі прийому меншої дози (3-6 мг), у 7 % в групі прийому вищої дози (9-12 мг), 1 % в групі прийому плацебо.

Гіперпролактинемія.

У клінічних дослідженнях пацієнтів із шизофренією збільшення рівня сироваткового пролактину спостерігалось у 67 % пацієнтів, які отримували препарат Інвега^®. Пролактинзалежні побічні реакції, що можуть свідчити про підвищення рівня пролактину (а саме: аменорея, галакторея, порушення менструації, гінекомастія) спостерігались у 2 % пацієнтів. Максимальне середнє збільшення рівня пролактину в сироватці крові спостерігалося, як правило, на 15-й день лікування, але концентрації пролактину залишалися вищими за початковий рівень до кінця дослідження.

Побічні реакції, характерні для класу антипсихотиків.

При застосуванні антипсихотичних лікарських засобів можуть розвинутися: подовження інтервалу QT, шлуночкові аритмії (фібриляція шлуночків, шлуночкова тахікардія), раптова нез’ясована смерть, зупинка серця та двонаправлена шлуночкова тахікардія. При застосуванні антипсихотичних препаратів повідомлялося про випадки венозної тромбоемболії, у тому числі випадки легеневої емболії та тромбозу глибоких вен, проте частоту визначити неможливо.

Паліперидон є активним метаболітом рисперидону, тому профіль безпеки рисперидону також можна брати до уваги.

Пацієнти літнього віку.

Дослідження, в якому брали участь пацієнти літнього віку, хворі на шизофренію, показало, що профіль безпеки у цих пацієнтів схожий з таким у пацієнтів молодшої вікової групи. Застосування паліперидону пацієнтам літнього віку з деменцією не вивчалось. У клінічних дослідженнях з деякими іншими атиповими антипсихотичними лікарськими засобами спостерігався підвищений ризик летального наслідку та інсульту (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Профіль безпеки препарату.

Одне короткострокове та два довгострокових клінічні дослідження застосування паліперидону в таблетках пролонгованого вивільнення, що проводилися у дітей віком від 12 років та старше з шизофренією, показали, що загальний профіль безпеки у цих пацієнтів схожий з таким у дорослих пацієнтів. Зведені дані щодо пацієнтів з шизофренією цієї вікової групи (від 12 років, n = 545), які отримували препарат Інвега^®, демонструють, що частота та вид небажаних реакцій загалом були схожими з такими у дорослих пацієнтів, окрім нижчезазначених небажаних реакцій, що спостерігалися більш часто у підлітків, які отримували препарат Інвега^®, ніж у дорослих, що отримували препарат (та більш часто, ніж у групі плацебо): седація/сонливість, паркінсонізм, збільшення маси тіла, інфекції верхніх дихальних шляхів, акатизія та тремор (дуже часто ≥ 1/10) у дітей; біль у животі, галакторея, гінекомастія, акне, дизартрія, гастроентерит, носова кровотеча, інфекції середнього вуха, підвищення рівня тригліцеридів у крові та вертиго (часто ≥ 1/100,

Екстрапірамідні симптоми (ЕПС).

У короткостроковому плацебо-контрольованому дослідженні при застосуванні фіксованих доз у підлітків частота ЕПС була вищою, ніж у групі плацебо, причому для вищих доз частота була вищою. В усіх дослідженнях у дітей частота ЕПС була вищою, ніж у дорослих для всіх дозувань препарату Інвега^®.

Збільшення маси тіла.

У короткостроковому плацебо-контрольованому дослідженні при застосуванні фіксованих доз дітям, більший відсоток пацієнтів (6-19 % залежно від дози), що отримували препарат Інвега^®, мали збільшення ваги на ≥ 7 % у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо (2 %). Чіткої залежності ступеня збільшення ваги від дози не спостерігалося. У довгостроковому 2-річному дослідженні пацієнти, що отримували препарат Інвега^® під час подвійних сліпих і відкритих досліджень, повідомили про помірний ступінь набору ваги (4,9 кг).

У дітей збільшення ваги повинно оцінюватися у порівнянні з очікуваним при нормальному розвитку.

Пролактин.

У відкритому дослідженні тривалістю до 2 років при застосуванні препарату Інвега^® дітям з шизофренією випадки підвищення рівнів пролактину в сироватці крові спостерігалися у 48 % жіночої і 60 % чоловічої статі. Побічні реакції, які можуть вказувати на підвищення рівня пролактину (наприклад, аменорея, галакторея, порушення менструального циклу, гінекомастія), були зареєстровані у 9,3 % пацієнтів.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С, у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Дані відсутні.

Упаковка

По 7 таблеток у ПВХ/алюмінієвих блістерах. По 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник.

Відповідальний за випуск серії:

Янссен-Сілаг С.п.А./ Janssen Cilag S.p.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.