Плавігрель

Склад

діюча речовина: клопідогрель;

1 таблетка містить 75 мг клопідогрелю бісульфату в перерахунку на клопідогрель;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, маніт (Е 421), гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кремнію діоксид колоїдний безводний, поліетиленгліколь, олія рицинова гідрогенізована, вода очищена;

склад плівкової оболонки opadry: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки рожево-оранжевого кольору, круглої двоопуклої форми, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Антиагреганти. Код АТХ В01А С04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Активний метаболіт клопідогрелю проявляє антиагрегантну дію, пригнічуючи зв’язування аденозиндифосфату з рецептором на поверхні тромбоциту, що запобігає подальшій активації комплексу глікопротеїну з IIb/IIIa рецептором. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, блокуючи вивільнення аденозиндифосфату.

Блокування рецепторів аденозиндифосфату є незворотним, тому антиагрегантна дія триває до повного оновлення тромбоцитів у периферичній крові (в середньому 5 діб). З першого дня застосування у повторних щоденних дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення агрегації тромбоцитів, викликаної дією аденозиндифосфату.

Посилюючись, цей ефект стабілізується між 3-м та 7-м днями. Середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить 40-60 %.

Фармакокінетика.Після прийому всередину 75 мг клопідогрелю середні пікові концентрації в плазмі (2,2-2,5 нг/мл) досягаються приблизно через 45 хв. Абсорбція становить не менше 50%.

Клопідогрель і його неактивний метаболіт зв’язуються з білками плазми крові на 98 % та 94 % відповідно. Метаболізм препарату відбувається в печінці. Одним із його шляхів є гідроліз за участю естераз до неактивного похідного карбонової кислоти (85 % всіх метаболітів).

Метаболізм із утворенням активного метаболіту відбувається в два етапи за рахунок ферментів цитохрому Р450:CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Спочатку утворюється проміжний метаболіт 2-оксоклопідогрель, а в подальшому активний метаболіт – тіолове похідне. Основним ізоферментом, який каталізує обидві стадії перетворення клопідогрелю в активний метаболіт є CYP2C19.

Фармакокінетика та дія активного метаболіту залежить від генотипу CYP2C19. Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому ферменту, проте алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому  метаболізму, а отже і ослабленій клінічній антитромбоцитарній активності препарату. Існують й інші алелі, які відповідають відсутньому або ослабленому метаболізму, зокрема CYP2C19*4, *5, *6, *7, *8, але у людей вони зустрічаються значно рідше. Знижений метаболізм клопідогрелю (ослаблена активність) зустрічаються у 2 % пацієнтів європеоїдної раси, 4 % пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дозволяють визначити генотип CYP2C19.

Спостерігалося значне зниження клінічної відповіді із збільшенням ризику тромботичних подій (летальний наслідок, інфаркт міокарда, інсульт, тромбоз стента) в осіб із проміжним та слабким рівнем метаболізму. Активний метаболіт клопідогрелю швидко та незворотно зв’язується із рецепторами аденозиндифосфату на поверхні тромбоцитів. Після застосування всередину 75 мг клопідогрелю період його напіввиведення становить 6 годин, а основного неактивного метаболіта – 8 годин.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю не досліджувалася у нижчезазначених особливих категорій пацієнтів.

Ниркова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу пацієнтами із     тяжкою     нирковою     недостатністю     (кліренс     креатиніну    5-15    мл/хв)    інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів менш виражене (25 %) порівняно із таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі подовжується майже так само, як і у здорових добровольців.

Печінкова недостатність.  Після  регулярного  прийому  75  мг  клопідогрелю  на добу впродовж 10 днів пацієнтами із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів таке саме, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також однакове.

Расова приналежність. Поширеність алелей CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності. Існують обмежені дані стосовно пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування CYP з точки зору клінічних результатів.

Клінічні характеристики

Показання

Профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

Г? у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування – через кілька днів, але не пізніше  ніж  через  35  днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування – через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення), або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);

Г? у хворих із гострим коронарним синдромом:

Гј без елевації сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без елевації сегмента ST) у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент в ході проведення черезшкірного коронарного втручання;

Гј з елевацією сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія.

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрель у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою показаний для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту дорослим пацієнтам із фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій і у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К, і які мають низький ризик виникнення кровотеч.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату, тяжка печінкова недостатність, гостра кровотеча (з пептичної виразки, внутрішньочерепний крововилив тощо).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування Плавігрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується через  можливість  посилення  інтенсивності  кровотечі.  Хоча  застосування клопідогрелю в дозі 75 мг на добу не впливає на фармакокінетичний профіль S-варфарину та міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), у пацієнтів, що отримують варфарин тривало, одночасне застосування цих препаратів збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз. З обережністю слід застосовувати препарат разом з інгібіторами ІІb/IIIa глікопротеїнових рецепторів через збільшення ймовірності кровотечі.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК) не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Одночасне застосування 500 мг АСК двічі на добу протягом одного дня не спричиняє значущого збільшення часу кровотечі, подовженого через прийом клопідогрелю. Застосування АСК разом із клопідогрелем може збільшувати ризик кровотечі через фармакодинамічну взаємодію, тому така комбінація потребує обережності. Незважаючи на це, клопідогрель разом із ацетилсаліциловою кислотою застосовують сумісно протягом до одного року (див. «Спосіб застосування та дози»). Фармакокінетичної взаємодії клопідогрелю та гепарину не виявлено, проте одночасне їх застосування підвищує ризик кровотечі через фармакодинамічну взаємодію, тому така комбінація потребує обережності. В клінічних дослідженнях застосування оригінального клопідогрелю додатково до фібриноспецифічних та фібринонеспецифічних тромболітичних засобів разом з ацетилсаліциловою кислотою та гепарином при гострому коронарному синдромі з елевацією сегмента ST не збільшувало частоту значущих кровотеч у порівнянні із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти, тромболітичного препарату та гепарину.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У ході клінічного дослідження оригінального клопідогрелю з участю здорових добровольців, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Дослідження щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП відсутні, тому невідомо, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Необхідна обережність при одночасному застосуванні клопідогрелю з НПЗП, в тому числі з селективними інгібіторами циклооксигенази-2.

При одночасному застосуванні клопідогрелю із засобами, що пригнічують активність ізоферменту цитохрому CYP2C19 (наприклад, омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін, хлорамфенікол) зменшується перетворення клопідогрелю в активний метаболіт (дивись розділ «Фармакокінетика»), а отже антитромбоцитарна активність і, ймовірно, клінічна ефективність препарату, тому в якості запобіжного заходу слід уникати комбінацій Плавігрелю із сильними та помірними інгібіторами ізоферменту цитохрому CYP2C19. Інгібітори протонної помпи. Омепразол у дозі 80 мг один раз на добу, при супутньому застосуванні із клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів, знижує концентрацію активного метаболіту у крові на 45 % (навантажувальна доза) та на 40 % (підтримувальна  доза),  що  супроводжується  зниженням  пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза) та на 21 % (підтримувальна доза). Очікується аналогічна взаємодія і з езомепразолом. Як запобіжний захід, не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол та езомепразол. Менш виражене зниження концентрацій активного метаболіту у крові спостерігається при застосуванні пантопразолу або лансопразолу. При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг один раз на добу концентрації активного метаболіту клопідогрелю зменшуються на 20 % (навантажувальна доза) та на 14 % (підтримувальна доза), що супроводжується зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 % та 11 % відповідно. Застосування клопідогрелю одночасно із пантопразолом можливе. Немає даних,  що  інші  лікарські  засоби,  які  зменшують  продукування  кислоти у шлунку, наприклад    Н₂-гістаміноблокатори (крім циметидину) та антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю. Не виявлено клінічно значущої взаємодії клопідогрелю з атенололом, ніфедипіном, фенобарбіталом та естрогеном. Клопідогрель не впливає на фармакокінетичні параметри дигоксину та теофіліну. Антацидні засоби не впливають на рівень абсорбції клопідогрелю. Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність ізоферменту цитохрому CYP2C9, що потенційно може викликати підвищення плазмових концентрацій фенітоїну, толбутаміду та нестероїдних протизапальних засобів, які метаболізуються за допомогою CYP2C9, при одночасному застосуванні з клопідогрелем. Незважаючи на це, у клінічному дослідженні оригінального клопідогрелю показана безпечність одночасного застосування толбутаміду та фенітоїну. Досліджень взаємодії клопідогрелю з іншими лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, крім зазначених вище, не проводилось. Але пацієнти, які брали участь в клінічних дослідженнях оригінального клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби, включаючи інсулін, протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa рецепторів тромбоцитів, без ознак клінічно значущих побічних реакцій.

Особливості застосування.

Кровотеча та гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та інші відповідні тести, якщо при застосуванні клопідогрелю спостерігаються симптоми кровотечі. Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами ацетилсаліцилової кислоти, гепарину, інгібіторів GPIIb/IIIa рецепторів, нестероїдних протизапальних засобів, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2.

Необхідно уважно стежити за появою у пацієнтів симптомів кровотечі, в тому числі прихованої, особливо в перші тижні лікування та/або після інвазивних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується через можливе посилення інтенсивності кровотеч. У випадку планового хірургічного втручання, при якому можливо тимчасово припинити застосування антитромбоцитарних препаратів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до оперативного втручання. Пацієнти повинні обов’язково повідомляти лікаря (в тому числі стоматолога) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної). Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай і що вони повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура. Дуже рідко спостерігалися випадки ТТП після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, який може привести до летального наслідку, тому потребує негайного лікування, в тому числі проведення плазмаферезу.

Набута гемофілія. Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У випадках підтвердженого ізольованого збільшення АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, питання про діагностування набутої гемофілії повинно бути розглянуто. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування, застосування клопідогрелю повинно бути припинено.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт. Через недостатність даних не рекомендується призначати препарат у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). У пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта. Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19.

Перехресна реактивність поміж тієнопіридинів. Слід перевірити наявность в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (тиклопідин, прасугрел тощо) через можливість перехресної алергії між тієнопіридиновими похідними.

Порушення функції нирок. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю при нирковій недостатності обмежений, препарат слід призначати з обережністю.

Порушення функції печінки. Досвід застосування клопідогрелю пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та з ризиком виникнення геморагічного діатезу обмежений, препарат слід призначати з обережністю. 

Плавігрель містить олію рицинову гідрогенізовану, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Через відсутність клінічних даних про застосування клопідогрелю у період вагітності не бажано призначати клопідогрель вагітним жінкам (застережний захід).

Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко, тому при лікуванні препаратом годування груддю слід припинити.

Фертильність. Під час досліджень оригінального клопідогрелю на лабораторних тваринах не було виявлено негативного впливу препарату на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не впливає або має незначний вплив.

Спосіб застосування та дози.

Плавігрель призначають по 1 таблетці один раз на добу, незалежно від прийому їжі.

§ Для хворих із гострим коронарним синдромом без елевації сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без елевації сегмента ST) лікування препаратом починають з одноразової навантажувальної дози 4 таблетки (300 мг) в один прийом у першу добу, а потім продовжують у дозі 1 таблетка один раз на добу разом з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 75-325 мг на добу.

Через збільшення ризику кровотечі не рекомендується перевищення добової дози ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальний курс лікування формально не встановлений, але є дані досліджень щодо застосування препарату до 1 року, максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

§ Для  хворих  із  гострим  коронарним  синдром з елевацією сегмента ST препарат призначають по

1 таблетці один раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 4 таблетки (300 мг) в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком від 75 років починають без навантажувальної дози. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні чотири тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотою понад 4 тижні при цьому захворюванні не вивчалась.

§ Хворим із фібриляцією передсердь препарат застосовують в добовій дозі 75 мг одноразово у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 75-100 мг на добу.

У випадку пропуску прийому дози:

• якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин, необхідно негайно прийняти пропущену дозу, а наступну приймати у звичний час;
• якщо минуло більше 12 годин, приймають лише наступну дозу у звичний час, але не слід її подвоювати з метою компенсації пропущеної дози.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам із нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам із захворюванням печінки середньої тяжкості та з ризиком виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Клопідогрель не слід застосовувати дітям, оскільки немає даних щодо ефективності препарату.

Передозування

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот клопідогрелю невідомий. У разі необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дію клопідогрелю можна припинити шляхом переливання тромбоцитарної маси.

Побічні реакції.

Кровотеча була найпоширенішою побічною реакцією, що спостерігалася у клінічних та постмаркетингових дослідженнях оригінального клопідогрелю, найчастіше вона виникала у перший місяць лікування.

З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія, нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія, набута гемофілія А.

З боку імунної системи: сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехресна гіперчутливість між тієнопіридиновими похідними (тиклопідин, прасугрел тощо).

З боку психіки: галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезії, запаморочення, зміна смакового сприйняття.

З боку органів зору: кровотеча в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).

З боку органів слуху та лабіринту: запаморочення.

З боку судинної системи: гематоми, тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: носова кровотеча, кровотечі з дихальних шляхів (кровохаркання, легенева кровотеча), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

З боку травної системи: шлунково-кишкові кровотечі, діарея, біль у животі, диспепсія, пептична виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, нудота, блювання, запор, метеоризм, ретроперитонеальний  крововилив, шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: гостра печінкова недостатність, гепатит, патологічні значення показників функції печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: підшкірний крововилив, висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура), бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса—Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, еритематозний висип, кропив’янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозне висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS синдром), екзема, плескатий лишай.

З боку сполучної та кістково-м’язової системи: кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку сечовидільної системи: гематурія, гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні порушення та реакції у місці введення: кровотечі в місцях ін’єкцій, гарячка.

Лабораторні дослідження: подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 ^О С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 14 таблеток у блістері. 2 блістери в пачці з картону.

Категорія відпуску

За  рецептом.

Виробник

Тедек-Мейхі Фарма, С.А.

Місцезнаходження

Шосе М-300, Км. 30,500, Алкала де Енарес, 28802 (Мадрид) Іспанія.

Заявник

Спільне українсько-іспанське підприємство «Сперко Україна».

Місцезнаходження

21027,  Україна, м. Вінниця, вул. 600-річчя, 25.

                                       Тел. + 38(0432)52-30-36.

                                       E-mail: trade@sperco.com.ua

                                       www.sperco.com.ua