Трулісіті

Склад

діюча речовина: 1 попередньо заповнена шприц-ручка містить дулаглутиду 0,75 мг або 1,5 мг;

допоміжні речовини: натрію цитрат, кислота лимонна безводна, маніт (Е 421), полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:прозорий безбарвний розчин, що практично не містить видимих часток.

Фармакотерапевтична група

Лікарські засоби, що використовуються при цукровому діабеті. Інщі цукрознижувальні засоби, за винятком інсулінів. Дулаглутид.

Код АТХ А10В Х14.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Дулаглутид – це агоніст рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1). Його молекула складається з двох ідентичних ланцюгів, сполучених дисульфідним містком, кожен із яких містить модифіковану людську послідовність ГПП-1, ковалентно сполучену із фрагментом важкого ланцюга (Fc) модифікованого людського імуноглобуліну G4 (IgG4) за допомогою маленького пептидного лінкера. Частина молекули дулаглутиду, що є аналогом ГПП-1, приблизно на 90% гомологічна нативному людському ГПП-1 (7-37). Нативний ГПП-1 має період напівжиття 1,5 – 2 хвилини внаслідок розщеплення дипептидилпептидазою-4 і ниркового кліренсу. На противагу нативному ГПП-1, дулаглутид резистентний до розщеплення дипептидилдипептидазою-4 і має великі розміри, що уповільнює абсорбцію і знижує нирковий кліренс. Такі структурні особливості дозволяють отримати розчинну формулу і подовжити період напівжиття до 4,7 доби, що робить речовину придатною до підшкірного введення один раз на тиждень. Окрім того, молекула дулаглутиду була сконструйована таким чином, щоб попереджувати імунну відповідь, залежну від Fcγ-рецепторів, і знижувати імуногенний потенціал.

Дулаглутид виявляє кілька антигіперглікемічних властивостей ГПП-1. У присутності підвищеної концентрації глюкози дулаглутид підвищує рівень внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) у панкреатичних бета-клітинах, що призводить до вивільнення інсуліну. Дулаглутид пригнічує секрецію глюкагону, яка, як відомо, надмірно підвищена у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Нижчі концентрації глюкагону призводять до зниження продукування глюкози печінкою. Дулаглутид також уповільнює звільнення шлунка.

Фармакодинамічні ефекти

Дулаглутид покращує контроль глікемії через тривалий ефект зниження рівнів глюкози натщесерце, перед їжею і постпрандіальної глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, що починається з моменту першого введення дулаглутиду і триває при інтервалі між застосуванням доз один тиждень.

Фармакодинамічне дослідження дулаглутиду показало, що у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу препарат відновлює першу фазу секреції інсуліну до рівня, що перевищує рівні у здорових суб’єктів, які приймали плацебо, і покращує другу фазу секреції інсуліну у відповідь на глюкозу, що введена внутрішньовенно болюсно. У тому ж дослідженні разова доза дулаглутиду 1,5 мг підвищувала максимальну секрецію інсуліну бета-клітинами і стимулювала функцію бета-клітин у суб’єктів із цукровим діабетом 2-го типу у порівнянні із плацебо.

Відповідно до фармакокінетичного профілю дулаглутид має фармакодинамічний профіль, що придатний до застосування один раз на тиждень.

Клінічна ефективність і безпека

Глікемічний контроль

Безпеку і ефективність дулаглутиду вивчали у шести рандомізованих контрольованих дослідженнях фази ІІІ, які включали 5 171 пацієнта із цукровим діабетом 2-го типу. Із цих пацієнтів 958 були віком ≥ 65 років, з яких 93 були віком ≥ 75 років. У ці дослідження увійшли 3 136 пацієнтів, які отримували лікування дулаглутидом, з яких 1 719 отримували Трулісіті 1,5 мг на тиждень і 1 417 отримували Трулісіті 0,75 мг на тиждень. У всіх дослідженнях дулаглутид давав клінічно значуще покращення контролю глікемії, що оцінювали за рівнем глікозильованого гемоглобіну А1с (HbA1c).

Монотерапія

Дулаглутид в режимі монотерапії вивчали у 52-тижневому дослідженні з активним контролем у порівнянні із метформіном. Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг був кращим за метформін (1500 – 2000 мг/добу) у зниженні HbA1c, і через 26 тижнів лікування значно більша частка пацієнтів досягла цільового рівня HbA1c

Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії для Трулісіті 1,5 мг, 0,75 мг і метформіну склала відповідно 0,62, 0,15 і 0,09 епізодіа/пацієнта/рік. Не відмічали жодного випадку тяжкої гіпоглікемії.

Комбінована терапія з метформіном

Безпеку і ефективність дулаглутиду вивчали у дослідженні з плацебо і активним контролем (ситагліптин 100 мг на добу) тривалістю 104 тижні у комбінації із метформіном в усіх групах. Лікування за допомогою Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг протягом 52 тижнів приводило до більш значущого зниження HbA1c у порівнянні із ситагліптином. При цьому значно більша частка пацієнтів досягла цільового рівня HbA1c

Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії для Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг і ситагліптину склала відповідно 0,19, 0,18 і 0,17 епізода/пацієнта/рік. Не відмічали жодного випадку тяжкої гіпоглікемії.

Безпеку і ефективність дулаглутиду також вивчали у дослідженні з активним контролем (ліраглутид 1,8 мг на добу) тривалістю 26 тижні у комбінації із метформіном в обох групах. Лікування за допомогою Трулісіті 1,5 мг приводило до аналогічного зниження HbA1c у порівнянні із ліраглутидом. При цьому однакова частка пацієнтів досягла цільового рівня HbA1c

Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні Трулісіті 1,5 мг склала 0,12 епізода/пацієнта/рік, а при застосуванні ліраглутиду 0,29 епізода/пацієнта/рік. Не відмічали жодного випадку тяжкої гіпоглікемії.

Комбінована терапія із метформіном і сульфонілсечовиною

У дослідженні із активним контролем тривалістю 78 тижні дулаглутид порівнювали із інсуліном гларгіном, обидва на фоні терапії метформіном і сульфонілсечовиною. Лікування за допомогою Трулісіті 1,5 мг протягом 52 тижнів приводило до більш значущого зниження HbA1c у порівнянні із інсуліном гларгіном, що зберігалось через 78 тижнів, в той час як Трулісіті 0,75 мг знижував цей показник не краще за інсулін гларгін. Із Трулісіті 1,5 мг значно більша частка пацієнтів досягла цільового рівня HbA1c

Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії для Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг і інсуліну гларгіну склала відповідно 1,67, 1,67 і 3,02 епізодіа/пацієнта/рік. Було відмічено два випадки тяжкої гіпоглікемії із Трулісіті 1,5 мг і два випадки з інсуліном гларгіном.

Комбінована терапія із метформіном і піоглітазоном

У дослідженні з плацебо і активним контролем (ексенатид двічі на добу) у комбінації із метформіном і піоглітазоном в усіх групах лікування за допомогою Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг протягом 52 тижнів приводило до більшого зниження HbA1c у порівнянні із плацебо і ексенатидом. При цьому значно більша частка пацієнтів досягла цільового рівня HbA1c

Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг і ексенатиду двічі на добу склала відповідно 0,19, 0,14 і 0,75 епізодів/пацієнт/рік. Не було відмічено жодного випадку тяжкої гіпоглікемії у разі застосування дулаглутиду і два випадки у разі застосування ексенатиду.

Комбінована терапія із прандіальним інсуліном та з метформіном або без нього.

У цьому дослідженні пацієнти, які отримували 1-2 ін’єкції інсуліну на добу до включення у дослідження, були рандомізовані для отримання або дулаглутиду раз на тиждень, або інсуліну гларгіну один раз на добу, обидва у комбінації із прандіальним інсуліном лізпро тричі на добу, з метформіном або без нього. Лікування за допомогою Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг через 26 тижнів призводило до більшого зниження HbA1c у порівнянні із лікуванням за допомогою інсуліну гларгіну, і цей ефект зберігався 52 тижні. При цьому значно більша частка пацієнтів, які отримували Трулісіті, досягла цільового рівня HbA1c

Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії у разі застосування Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг і інсуліну гларгіну склала відповідно 31,6, 35,66 і 40,95 епізода/пацієнта/рік. Було відмічено десять випадків тяжкої гіпоглікемії із Трулісіті 1,5 мг, сім із Трулісіті 0,75 мг і п’ятнадцять випадків із інсуліном гларгіном.

Глюкоза крові натщесерце

Лікування дулаглутидом призводило до значущого зниження від вихідного рівня глюкози крові натщесерце. Максимальний вплив на рівень глюкози крові натщесерце виявлявся через 2 тижні лікування. Таке зниження рівня глюкози натще зберігалось протягом найтривалішого дослідження у 104 тижні.

Постпрандіальна глюкоза

Лікування дулаглутидом призводило до значущого зниження середньої концентрації постпрандіальної глюкози від вихідного рівня (зміни від вихідного рівня до первинної часової точки від – 1,95 ммоль/л до – 4,23 ммоль/л).

Функція бета-клітин

Клінічні дослідження дулаглутиду вказують на посилення функції бета-клітин, виміряної за гомеостатичною моделлю оцінки (НОМА2-%В). Тривалість впливу на функцію бета-клітин зберігалась протягом найтривалішого дослідження у 104 тижні.

Вага тіла

Прийом Трулісіті 1,5 мг був асоційований із стабільним зниженням ваги тіла впродовж всієї тривалості досліджень (від вихідного рівня до кінцевої часової точки – від –0,35 кг до – 2,90 кг). Зміни ваги тіла на фоні прийому Трулісіті 0,75 мг склали від 0,86 кг до – 2,63 кг. Зменшення маси тіла при лікуванні дулаглутидом відбувалося у пацієнтів незалежно від скарг на нудоту, хоча зниження ваги було кількісно вищим у групі пацієнтів із скаргами на нудоту.

Артеріальний тиск

Вплив дулаглутиду на артеріальний тиск оцінювали за допомогою добового моніторування артеріального тиску у дослідженні 755 пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Лікування дулаглутидом призводило до зниження систолічного артеріального тиску (–2,8 мм рт.ст. різниці у порівнянні із плацебо) через 16 тижнів. Для діастолічного артеріального тиску різниці виявлено не було. Аналогічні результати для систолічного і діастолічного артеріального тиску були продемонстровані у кінцевій точці цього дослідження через 26 тижнів.

Серцево-судинні ризики

Метааналіз досліджень ІІ і ІІІ фази показав, що в цілому у 51 пацієнта (дулаглутид: 26 [N = 3 885]; всі компаратори: 25 [N = 2 125]) виникла принаймні одна серйозна серцево-судинна подія (смерть внаслідок серцево-судинних причин, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії). Ці результати свідчать, що серцево-судинний ризик не підвищувався у разі застосування дулаглутиду у порівнянні із контрольними препаратами (Y+HR: 0,57; CI: 0,30, 1,10).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після підшкірного застосування у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу дулаглутид досягає пікової концентрації в плазмі через 48 годин. Середня пікова концентрація (C_max) і загальна концентрація (AUC) становили приблизно 114 нг/мл і 14000 нг*год/мл відповідно після багаторазових підшкірних введень дулаглутиду 1,5 мг у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Стала концентрація в плазмі досягалась через 2–4 тижні при введенні 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень. Концентрації після підшкірного введення одиничної дози 1,5 мг дулаглутиду в ділянку живота, стегна і передпліччя були порівнянними. Середня абсолютна біодоступність дулаглутиду після одиничного підшкірного введення дози 1,5 мг і 0,75 мг становила відповідно 47% і 65%.

Розподіл.

Середній об’єм розподілу після підшкірного введення дулаглутиду 0,75 мг і 1,5 мг був сталим у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу і становив приблизно 19,2 л і 17,4 л.

Біотрансформація

Припускають, що дулаглутид розпадається на складові амінокислоти за загальними шляхами катаболізму протеїнів.

Виведення

Середній кліренс дулаглутиду 0,75 мг і 1,5 мг у сталому стані становив відповідно 0,073 л/год і 0,107 л/год, а період напіввиведення – 4,5 доби і 4,7 доби.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку (від 65 років)

Вік пацієнта не має клінічно значущого впливу на фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості дулаглутиду.

Стать і расова приналежність

Стать і расова приналежність пацієнта не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетичні властивості дулаглутиду.

Вага або індекс маси тіла

Фармакокінетичні аналізи показали статистично значущий зворотний зв’язок між вагою або індексом маси тіла (ІМТ) і концентрацією дулаглутиду, хоча був відсутній клінічно значущий вплив ваги тіла або індексу маси тіла на глікемічний контроль.

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Фармакокінетику дулаглутиду оцінювали у клінічному фармакологічному дослідженні, і вона виявилась в цілому аналогічною у здорових суб’єктів і у пацієнтів з порушеннями функції нирок помірного та тяжкого ступеня (CrCl

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Фармакокінетику дулаглутиду оцінювали у клінічному фармакологічному дослідженні, де суб’єкти із порушеннями функції печінки показали статистично значуще зниження концентрації дулаглутиду до 30% і до 33% відповідно для C_max і AUC у порівнянні із здоровими контрольними суб’єктами. При підвищенні тяжкості ураження печінки відмічали зростання t_max дулаглутиду. Проте, ступінь порушення функції печінки не корелював із концентрацією дулаглутиду. Ці ефекти були визначено як такі, що не мають клінічного значення.

Діти

Дослідження фармакокінетики дулаглутиду у дітей не проводилися.

Клінічні характеристики

Показання

Трулісіті показаний для лікування дорослих із цукровим діабетом 2-го типу у вигляді:

Монотерапії

Коли лише дієта і фізичні навантаження не забезпечують належного глікемічного контролю у пацієнтів, які не можуть приймати метформін через непереносимість або наявність протипоказань.

Додаткової терапії

У поєднанні з іншими лікарськими засобами, що знижують рівень глюкози, включаючи інсулін, коли їхнє застосування разом із дієтою і фізичними навантаженнями не забезпечує належного глікемічного контролю.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Застосування агоністів рецепторів ГПП-1 протипоказано пацієнтам із медулярною карциномою щитовидної залози в анамнезі та пацієнтам із синдромом множинної ендокринної неоплазії типу 2. Слід інформувати пацієнтів щодо потенційного ризику розвитку медулярної карциноми щитовидної залози при застосуванні Трулісіті та повідомити їх про симптоми пухлин щитовидної залози (наприклад збільшення розміру шиї, дисфагія, задишка, постійна охриплість голосу). Не встановлено переваг рутинного контролю рівня кальцитоніну в сироватці крові або проведення ультразвукового дослідження щитовидної залози для ранньої діагностики медулярної карциноми щитовидної залози у пацієнтів, які приймають Трулісіті.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дулаглутид затримує випорожнення шлунка і може впливати на швидкість всмоктування лікарських засобів, введених одночасно пероральним шляхом. Дулаглутид слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які приймають пероральні лікарські засоби, що потребують швидкого шлунково-кишкового всмоктування. Для деяких фармацевтичних композицій уповільненого вивільнення більш тривале перебування у шлунку може збільшити вивільнення лікарського засобу і незначно подовжити його дію.

Парацетамол

Після попередньо введеної дози 1 мг і 3 мг дулаглутиду C_max парацетамолу знижувалась відповідно на 36% і 50%, а середній t_max наставав пізніше (відповідно через 3 і 4 години). Після одночасного прийому разом із 3 мг дулаглутиду у сталому стані не відмічали статистично значущої різниці AUC_(0-12), C_max або t_max парацетамолу. При одночасному прийомі із дулаглутидом корекція дози парацетамолу не потрібна.

Аторвастатин

Одночасне застосування дулаглутиду і аторвастатину знижувало C_max і AUC_(0-∞) аторвастатину і його основного метаболіту ο-гідроксіаторвастатину на 70% і 21% відповідно. Середній t_1/2 після застосування дулаглутиду для аторвастатину і ο-гідроксіаторвастатину підвищувався відповідно на 17% і 41%. Ці результати не мають клінічного значення. При одночасному прийомі із дулаглутидом корекція дози аторвастатину не потрібна.

Дигоксин

Після одночасного застосування рівноважної дози дигоксину і 2 послідовних доз дулаглутиду загальна концентрація (AUC) i t_max дигоксину не змінювались, а C_max знижувалась на 22%. Очікується, що така зміна не матиме клінічних наслідків. При одночасному прийомі із дулаглутидом корекція дози дигоксину не потрібна.

Антигіпертензивні засоби

Одночасне застосування багаторазових доз дулаглутиду із рівноважною дозою лізиноприлу не викликало клінічно значущих змін AUC або C_max лізиноприлу. На день 3-й і день 24-й цього дослідження відмічали статистично значущу затримку t_max лізиноприлу приблизно до 1 години. При одночасному прийомі одиничної дози дулаглутиду і метопрололу AUC i C_max метопрололу підвищувались відповідно на 19% і 32%. T_max метопрололу подовжувався на 1 годину, проте ця зміна не була статистично значущою. Ці зміни не мають клінічного значення. Отже, при одночасному прийомі із дулаглутидом корекція дози лізиноприлу або метопрололу не потрібна.

Варфарин

Одночасне застосування дулаглутиду не впливало на концентрації S- i R-варфарину, C_max R-варфарину залишалась без змін, а C_max S-варфарину знижувалась на 22%. AUC_INR підвищувалась на 2%, що навряд чи є клінічно значущим явищем. Не спостерігалось впливу на максимальне міжнародне нормалізоване відношення (INR_max). Час реакції Міжнародного нормалізованого відношення (tINR_max) затримувався на 6 годин, що відповідало затримці t_max приблизно на 4 і 6 годин для відповідно S- i R-варфарину. Ці зміни не мають клінічного значення. При одночасному прийомі із дулаглутидом корекція дози варфарину не потрібна.

Оральні контрацептиви

Одночасне застосування дулаглутиду із оральними контрацептивами (норгестимат 0,18 мг/етинілестрадіол 0,025 мг) не впливало на загальну концентрацію норелгестроміну і етинілестрадіолу. Для норелгестроміну і етинілестрадіолу відмічали статистично значуще зниження C_max на 26% і 13% відповідно і затримку t_max на 2 години і 0,230 години відповідно. Ці зміни не мають клінічного значення. При одночасному прийомі із дулаглутидом корекція дози оральних контрацептивів не потрібна.

Метформін

Після одночасного застосування багаторазових доз дулаглутиду із рівноважною дозою метформіну (форма негайного вивільнення) AUC метформіну підвищувалась до 15%, а C_max знижувалась до 12%, при цьому змін t_max не відмічали. Такі зміни відповідали затримці випорожнення шлунка під дією дулаглутиду, вони були в межах фармакокінетичної варіабельності для метформіну і не визначені як клінічно значущі. При одночасному прийомі із дулаглутидом корекція дози метформіну негайного вивільнення не потрібна.

Ситагліптин

При одночасному застосуванні із одиничною дозою дулаглутиду концентрація ситагліптину не змінювалась. Після одночасного застосування з 2 послідовними дозами дулаглутиду AUC_(0-t) і C_max ситагліптину скоротились на 7,4% і 23,1% відповідно. Після одночасного застосування із дулаглутидом t_max ситагліптину підвищився приблизно на 0,5 години.

Протягом 24-годинного періоду ситагліптин може викликати пригнічення дипептидилпептидази-4 до 80%. Одночасне застосування дулаглутиду із ситагліптином підвищувало концентрацію дулаглутиду і C_max приблизно на 38% і 27% відповідно, а середнє t_max підвищувалось приблизно на 24 години. Отже, дулаглутид має високий рівень захисту проти інактивації дипептидилдипептидазою-4. Таке підвищення концентрації може посилювати вплив дулаглутиду на рівень глюкози у крові.

Особливості застосування

Дулаглутид не слід застосовувати пацієнтам із цукровим діабетом 1-го типу або для лікування діабетичного кетоацидозу. Дулаглутид не є замінником інсуліну.

Супутнє застосування Трулісіті з базальним інсуліном не досліджувалося.

Лікарський засіб не рекомендовано в якості терапії першої лінії для пацієнтів, які не досягають належного контролю рівня глюкози в крові за допомогою дієти та фізичних навантажень, оскільки достеменно не встановлено, чи є дані стосовно розвитку пухлин з С-клітин у гризунів релевантними для людей. Лікарські засоби класу агоністів рецепторів ГПП-1 слід призначати тільки пацієнтам, для яких користь від призначення перевищує можливі ризики.

Застосування агоністів ГПП-1 рецепторів (рецепторів до глюкагоноподібного пептиду-1) може бути асоційоване із побічними реакціями з боку травної системи. Це слід враховувати при лікуванні пацієнтів із розладами функції нирок, оскільки побічні реакції, такі як нудота, блювання та/або діарея, можуть викликати зневоднення, що погіршить функцію нирок. Застосування дулаглутиду не вивчали у пацієнтів із тяжкими шлунково-кишковими хворобами, включаючи тяжкий гастропарез, і тому препарат не рекомендований таким пацієнтам.

Гострий панкреатит

Застосування агоністів ГПП-1 рецепторів було асоційоване із ризиком розвитку гострого панкреатиту. У клінічних дослідженнях повідомлялося про гострий панкреатит, асоційований із дулаглутидом.

Пацієнтів слід повідомляти про характерні симптоми гострого панкреатиту. При підозрі на панкреатит прийом дулаглутиду слід припинити. При підтвердженні панкреатиту лікування дулаглутидом не слід поновлювати. За відсутності інших симптомів панкреатиту одне лише підвищення панкреатичних ферментів не є прогностичним фактором гострого панкреатиту.

Слід розглянути інші види протидіабетичної терапії для пацієнтів із гострим панкреатитом в анамнезі.

Гіпоглікемія

Пацієнти, які отримують дулаглутид у комбінації із сульфонілсечовиною або інсуліном, мають підвищений ризик гіпоглікемії. Його можна знизити, зменшивши дозу сульфонілсечовини або інсуліну.

Недосліджені групи пацієнтів

Досвід застосування препарату пацієнтам із застійною серцевою недостатністю обмежений.

Вміст натрію

Цей медичний препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на 1,5 мг, тобто фактично “не містить натрію“.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Дані про застосування дулаглутиду вагітним жінкам обмежені або відсутні. Дослідження у тварин показали репродуктивну токсичність препарату. Тому під час вагітності застосування дулаглутиду не рекомендується.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється дулаглутид із грудним молоком людини. Не можна виключити ризик для новонародженого/немовляти. Дулаглутид не слід застосовувати під час годування груддю.

Фертильність

Вплив дулаглутиду на фертильність людини не відомий. У щурів після лікування дулаглутидом не відмічали прямого впливу препарату на спарювання або фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Трулісіті не має впливу або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом чи працювати з механізмами. При застосуванні у комбінації із сульфонілсечовиною або прандіальним інсуліном пацієнтам слід рекомендувати вживати заходи з попередження гіпоглікемії під час керування автотранспортом і роботи з механізмами

Спосіб застосування та дози

Дози

Монотерапія

Рекомендована доза становить 0,75 мг один раз на тиждень.

Додаткова терапія

Рекомендована доза становить 1,5 мг один раз на тиждень.

Для потенційно чутливих груп пацієнтів, наприклад осіб віком понад 75 років початкова доза може бути 0,75 мг один раз на тиждень.

Коли Трулісіті додають до поточного лікування метформіном та/або піоглітазоном, дозу метформіну та/або піоглітазону можна залишати без змін. Коли Трулісіті додають до поточного лікування сульфонілсечовиною або прандіальним інсуліном, слід розглянути необхідність зниження дози сульфонілсечовини або інсуліну, щоб зменшити ризик гіпоглікемії.

Застосування Трулісіті не вимагає самоконтролю рівнів глюкози крові. Самоконтроль може бути необхідним для корекції дози сульфонілсечовини або прандіального інсуліну.

Пацієнти похилого віку (від 65 років)

Корекція дози залежно від віку не потрібна. Проте досвід лікування пацієнтів віком понад 75 років дуже обмежений, тому для таких пацієнтів рекомендується початкова доза 0,75 мг один раз на тиждень.

Пацієнти з розладами функції нирок

Для пацієнтів із розладами функції нирок легкого та помірного ступеня корекція дози не потрібна. Досвід застосування препарату пацієнтам з розладами функції нирок тяжкого ступеня (рШКФ (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації) [за формулою CKD-EPI] 2) або на термінальних стадіях хронічної хвороби нирок дуже обмежений. Тому Трулісіті не рекомендується до застосування у цій групі пацієнтів.

Пацієнти з розладами функції печінки

Для пацієнтів із розладами печінкової функції корекція дози не потрібна.

Діти

Безпеку і ефективність дулаглутиду для дітей (віком до 18 років) не встановлено. Інформація відсутня.

Спосіб застосування

Трулісіті вводять підшкірно в ділянку живота, стегна або передпліччя. Препарат не можна вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово.

Препарат можна вводити у будь-який час доби незалежно від прийому їжі.

Якщо введення дози пропущено, а до введення наступної дози залишається більше 3 діб (72 годин), препарат слід ввести якомога швидше. Якщо до введення наступної планової дози залишається менше 3 діб (72 годин), цю дозу слід пропустити і наступну дозу ввести згідно з графіком лікування. У будь-якому випадку пацієнт може відновити звичайний режим прийому раз на тиждень.

День тижня, в який вводиться чергова доза, за необхідності можна змінити, якщо з моменту попереднього введення минуло 3 доби (72 годин) або більше.

Інструкції із застосування попередньо заповненої шприц-ручки Трулісіті (дулаглутид по 0,75 мг).

Перед застосуванням попередньо заповненої шприц-ручки прочитайте уважно та повністю Інструкції щодо застосування попередньо заповненої шприц-ручки та Інструкцію з медичного застосування лікарського засобу. Зверніться до лікаря або медичної сестри щодо правильного введення лікарського засобу Трулісіті.

• Шприц-ручка Трулісіті – це попередньо заповнений готовий до використання пристрій, призначений для одноразового застосування. Кожна шприц-ручка містить одну тижневу дозу лікарського засобу Трулісіті (0,75 мг). Кожна шприц-ручка призначена для введення однієї дози.

• Трулісіті вводиться один раз на тиждень. Можливо, Вам слід зробити відмітку у Вашому календарі для нагадування щодо введення наступної дози.

• Після натискання зеленої кнопки на шприц-ручці голка автоматично вводиться в шкіру, вприскується лікарський засіб та голка витягується після завершення ін’єкції.

Перед застосуванням шприц-ручки з лікарським засобом Трулісіті.

1) Дістаньте з холодильника.

2) Перевірте маркування шприц-ручки і термін придатності препарату.

3) Огляньте шприц-ручку. Не використовуйте шприц-ручку, якщо Ви помітили її пошкодження, або лікарський засіб мутний, змінив забарвлення або містить видимі частки.

4) Підготуйтесь до ін’єкції, вимийте руки.

5) Оберіть місце ін’єкції. Місця ін’єкцій необхідно змінювати кожен тиждень.

Застосуванням шприц-ручки з лікарським засобом Трулісіті (дулаглутид по 0,75 мг).

[[:table:]] [[:table:]] [[:table:]] [[:table:]] [[:table:]] [[:table:]] [[:table:]] [[:table:]] [[:table:]]

Мал.1

[[:table:]]

ВАЖЛИВА ІНФОРМАЦІЯ

1. Зберігання та використання

[[:table:]]
[[:table:]]

ДОДАТКОВА ІНФОРМАЦІЯ.

Якщо Ви маєте проблеми з зором, не використовуйте шприц-ручку без допомоги особи, яка вміє користуватися Трулісіті.

Якщо зелену кнопку введення лікарського засобу було натиснуто до зняття ковпачка, що закриває основу, не знімайте ковпачок та не використовуйте шприц-ручку. Утилізуйте шприц-ручку та зробіть ін’єкцію лікарського засобу, використовуючи іншу

шприц-ручку.

Якщо Ви не впевнені, чи справна шприц-ручка, перевірте, чи отримали Ви необхідну дозу лікарського засобу. Доза отримана у повному обсязі, якщо після завершення ін’єкціївидно сіру частину механізму. Після цього зв’яжіться з лікарем або медичною сестрою для отримання інструкцій. До цього часу зберігайте Вашу шприц-ручку в безпечному місці для уникнення випадкового травмування голкою.

Інструкції із застосування попередньо заповненої шприц-ручки Трулісіті (дулаглутид по 1,5 мг).

Перед застосуванням попередньо заповненої шприц-ручки прочитайте уважно та повністю Інструкції щодо застосування попередньо заповненої шприц-ручки та Інструкцію з медичного застосування лікарського засобу. Зверніться до лікаря або медичної сестри щодо правильного введення лікарського засобу Трулісіті.

• Шприц-ручка Трулісіті – це попередньо заповнений готовий до використання пристрій, призначений для одноразового застосування. Кожна шприц-ручка містить одну тижневу дозу лікарського засобу Трулісіті (1,5 мг). Кожна шприц-ручка призначена для введення однієї дози.

• Трулісіті вводиться один раз на тиждень. Можливо, Вам слід зробити відмітку у Вашому календарі для нагадування щодо введення наступної дози.

• Після натискання зеленої кнопки на шприц-ручці голка автоматично вводиться в шкіру, вприскується лікарський засіб та голка витягується після завершення ін’єкції.

Перед застосуванням шприц-ручки з лікарським засобом Трулісіті.

1) Дістаньте з холодильника.

2) Перевірте маркування шприц-ручки і термін придатності препарату.

3) Огляньте шприц-ручку. Не використовуйте шприц-ручку, якщо Ви помітили її пошкодження, або лікарський засіб мутний, змінив забарвлення або містить видимі частки.

4) Підготуйтесь до ін’єкції, вимийте руки

5) Оберіть місце ін’єкції. Місця ін’єкцій необхідно змінювати кожен тиждень.

Застосуванням шприц-ручки з лікарським засобом Трулісіті (дулаглутид 1,5 мг).

[[:table:]] [[:table:]] [[:table:]] [[:table:]] [[:table:]] [[:table:]] [[:table:]] [[:table:]] [[:table:]]

Мал.5

[[:table:]]

ВАЖЛИВА ІНФОРМАЦІЯ

3. Зберігання та використання

[[:table:]]

ДОДАТКОВА ІНФОРМАЦІЯ.

Якщо Ви маєте проблеми з зором, не використовуйте шприц-ручку без допомоги особи, яка вміє користуватися Трулісіті.

Якщо зелену кнопку введення лікарського засобу було натиснуто до зняття ковпачка, що закриває основу, не знімайте ковпачок та не використовуйте шприц-ручку. Утилізуйте шприц-ручку та зробіть ін’єкцію лікарського засобу, використовуючи іншу

шприц-ручку.

Якщо Ви не впевнені, чи справна шприц-ручка, перевірте, чи отримали Ви необхідну дозу лікарського засобу. Доза отримана у повному обсязі, якщо після завершення ін’єкціївидно сіру частину механізму Після цього зв’яжіться з лікарем або медичною сестрою для отримання інструкцій. До цього часу зберігайте Вашу шприц-ручку в безпечному місці для уникнення випадкового травмування голкою.

Передозування

Симптоми передозування дулаглутидом у клінічних дослідженнях включали шлунково-кишкові розлади і гіпоглікемію. При передозуванні слід розпочати відповідне підтримувальне лікування згідно із клінічними симптомами.

Побічні реакції

Підсумок профілю безпеки

У клінічних дослідженнях ІІ і ІІІ фази 4 006 пацієнтів отримували дулаглутид у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими лікарськими засобами для зниження рівня глюкози у крові. У клінічних дослідженнях найчастіше повідомляли про побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи нудоту, блювання і діарею. В цілому, за тяжкістю ці реакції були слабкі або помірні і мали тимчасовий характер.

Табличний перелік побічних реакцій

Наведені нижче побічні реакції спостерігалися під час клінічних досліджень ІІ і ІІІ фази. Вони наведені у таблиці 1 відповідно до Медичного словника нормативно-правової діяльності MedDRA за класами систем органів та за частотою (дуже часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 –

Таблиця 1. Частота побічних реакцій дулаглутиду

* Задокументована симптоматична гіпоглікемія та рівень глюкози крові ≤ 3,9 ммоль/л.

† Тільки у разі застосування дози дулаглутиду 1,5 мг на день. Для дулаглутиду в дозі 0,75 мг частота небажаної реакції відповідає наступній групі з меншою поширеністю.

Опис окремих побічних реакцій

Гіпоглікемія

При застосуванні дулаглутиду 0,75 мг і 1,5 мг у вигляді монотерапії або одночасно з метформіном чи комбінацією метформіну і піоглітазону, частота зафіксованої симптоматичної гіпоглікемії склала відповідно 5,9% і 10,9%, а її рівень був 0,14 і 0,62 події/пацієнта/рік відповідно. Жодного епізоду тяжкої гіпоглікемії відмічено не було.

Частота зафіксованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду

0,75 мг і 1,5 мг у комбінації із сульфонілсечовиною (плюс метформін) склала 39,0% і 40,3% відповідно, а рівень симптоматичної гіпоглікемії склав 1,67 і 1,67 події/пацієнта/рік. Частота випадків тяжкої гіпоглікемії була 0% і 0,7%, а рівень тяжкої гіпоглікемії склав 0,00 і 0,01 подій/пацієнт/рік.

Частота зафіксованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду 0,75 мг і 1,5 мг у комбінації із прандіальним інсуліном склала 83,3% і 80,0% відповідно, а рівень симптоматичної гіпоглікемії склав 35,66 і 31,06 події/пацієнта/рік. Частота випадків тяжкої гіпоглікемії була 2,4% і 3,4%, а рівень тяжкої гіпоглікемії склав 0,05 і 0,06 подій/пацієнт/рік.

Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту

Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, які спостерігалися протягом 104 тижнів лікування дулаглутидом 0,75 мг і 1,5 мг, включали нудоту (12,9% і 21,2% відповідно), діарею (10,7% і 13,7% відповідно) і блювання (6,9% і 11,5% відповідно). Зазвичай ці явища були слабкі або помірні, пік спостерігався у перші 2 тижні лікування, а частота швидко знижувалась протягом наступних 4 тижнів, після чого частота залишалась відносно стабільною.

У дослідженнях клінічної фармакології тривалістю до 6 тижнів, які проводились у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, більшість побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту відмічалась протягом перших 2–3 діб після застосування початкової дози, і вони знижувались із наступними дозами.

Гострий панкреатит

Частота гострого панкреатиту у клінічних дослідженнях фази ІІ і ІІІ склала 0,07% для дулаглутиду у порівнянні із 0,14% для плацебо і 0,19% для компараторів з додатковою фоновою протидіабетичною терапією чи без такої.

Ферменти підшлункової залози

Дулаглутид був асоційований із середнім підвищенням від вихідного рівня панкреатичних ферментів (ліпази та/або панкреатичної амілази) від 11% до 21%. За відсутності інших симптомів гострого панкреатиту одне лише підвищення панкреатичних ферментів не є прогностичним фактором гострого панкреатиту.

Зростання частоти серцевих скорочень

При застосуванні дулаглутиду 0,75 мг і 1,5 мг відмічали незначне середнє зростання частоти серцевих скорочень (ЧСС) на 2 і 4 удари на хвилину і підвищення частоти виникнення синусової тахікардії на 1,3% і 1,4% відповідно при одночасному зростанні ЧСС ≥ 15 ударів на хвилину.

Атріовентрикулярна блокада першого ступеня/подовження інтервалу PR

При застосуванні дулаглутиду 0,75 мг і 1,5 мг відмічали незначне середнє зростання проти вихідного рівня інтервалу PR на 2 і 3 мсек і зростання частоти атріовентрикулярної блокади першого ступеня на 1,5% і 2,4% відповідно.

Імуногенність

У клінічних дослідженнях лікування дулаглутидом було асоційоване із появою антитіл проти дулаглутиду із частотою 1,6%. Це вказує, що структурні зміни ГПП-1 і модифікованого IgG4, з яких складається молекула дулаглутиду, разом із високою гомологією до нативного ГПП-1 і нативного IgG4 зводять до мінімуму ризик імунної відповіді на дулаглутид. Пацієнти із антитілами проти дулаглутиду звичайно мають низькі титри цих антитіл, і хоча кількість пацієнтів, у яких з’явились антитіла проти дулаглутиду, була низькою, аналіз досліджень ІІІ фази свідчить про відсутність чіткого впливу антитіл проти дулаглутиду на зміни HbA1c.

Гіперчутливість

У клінічних дослідженнях фази ІІ і ІІІ випадки системної гіперчутливості (наприклад кропив'янка, набряк) відмічали у 0,5% пацієнтів, які отримували дулаглутид. У жодного пацієнта із системною гіперчутливістю не було антитіл проти дулаглутиду.

Реакції в місці ін’єкції

Побічні реакції в місці ін’єкції відмічали у 1,9% пацієнтів, які отримували дулаглутид. Потенційно імуноопосередковані реакції в місці ін’єкції (наприклад висипка, еритема) відмічали у 0,7% пацієнтів, і вони звичайно були слабкими.

Припинення прийому через побічні реакції

У дослідженнях тривалістю 26 тижнів частота припинення прийому препарату через побічні реакції склала 2,6% (0,75 мг) і 6,1% (1,5 мг) проти 3,7% при застосуванні плацебо. Протягом усієї тривалості дослідження (до 104 тижнів) частота припинення лікування через побічні реакції при застосуванні дулаглутиду склала 5,1% (0,75 мг) і 8,4% (1,5 мг). Найбільш частими побічними реакціями, що призводили до припинення прийому дулаглутиду 0,75 мг і 1,5 мг, були нудота (1,0% і 1,9% відповідно), діарея (0,5% і 0,6% відповідно) і блювання (0,4% і 0,6% відповідно), які звичайно спостерігались у перші 4–6 тижнів лікування.

Термін придатності. 2 роки.

Під час використання попередньо заповнену шприц-ручку можна зберігати не більше 14 діб при температурі не вище 30 °С.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2°С до 8 °С. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці.

Упаковка

0,5 мл розчину в скляному шприці, вкладеному в одноразову шприц-ручку.

По 4 попередньо заповнених шприц-ручки в упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Елі Ліллі енд Компані/

Eli Lilly and Company.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Ліллі Корпорейт Сентер, Індіанаполіс, Індіана, 46285, США/

Lilly Corporate Center, Indianapolis, Indiana (IN) 46285, United States (USA).