Юнітрон

Склад

діюча речовина: peginterferon alfa-2b;

1 флакон містить пегінтерферону альфа-2b 50 мкг, 80 мкг, 100 мкг, 120 мкг або 150 мкг (кількість, що міститься в 0,5 мл відновленого розчину) відповідно;

1 двокамерна шприц-ручка (редипен) містить пегінтерферону альфа-2b 50 мкг, 80 мкг, 100 мкг, 120 мкг або 150 мкг (кількість, що міститься в 0,5 мл відновленого розчину) відповідно;

допоміжні речовини: натрію гідрофосфат безводний, натрію дигідрофосфат дигідрат, сахароза, полісорбат 80;

розчинник – вода для ін'єкцій – 0,7 мл.

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група

Імуностимулятори. Інтерферони. Код АТС L03A B10.

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування хронічного гепатиту В та хронічного гепатиту С при відсутності декомпенсації захворювання печінки.

Гепатит С.

Дорослі хворі.

Лікування пацієнтів із хронічним гепатитом С при наявності HCV-РНК у сироватці крові, включаючи пацієнтів з компенсованим цирозом, у тому числі пацієнтів, інфікованих ВІЛ, з клінічно стабільним перебігом.

Комбіновану терапію з рибавірином застосовують:

- нелікованим пацієнтам, у тому числі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, із клінічно стабільним перебігом;

- пацієнтам, у яких попередня комбінована терапія інтерфероном альфа (будь-яким непегільованим або пегільованим) та рибавірином або монотерапія інтерфероном альфа виявилася неефективною.

Монотерапія інтерфероном, включаючи Юнітрон, показана переважно у випадках непереносимості рибавірину або наявності протипоказань до його застосування.

Оптимальне лікування хронічного гепатиту С – комбінована терапія з рибавірином.

Діти

Юнітрон показаний у комбінації з рибавірином для лікування дітей віком від 3 років та підлітків із хронічним гепатитом С, нелікованим раніше, при відсутності декомпенсації печінки при наявності HCV-РНК. Але оскільки застосування комбінованої терапії сповільнює ріст дитини, який не завжди відновлюється після припинення терапії, рішення щодо застосування препарату слід приймати індивідуально.

Протипоказання

· Гіперчутливість до діючої речовини чи до будь-якого інтерферону або до будь-якої допоміжної речовини.

· Тяжка серцева патологія в анамнезі, включаючи нестабільні та неконтрольовані захворювання серцево-судинної системи протягом останніх 6 місяців.

· Тяжкі виснажливі захворювання.

· Хвороби щитовидної залози, за винятком тих, які контролюються традиційною терапією.

· Аутоімунний гепатит або аутоімунне захворювання в анамнезі.

· Захворювання печінки у стадії декомпенсації.

· Епілепсія та/або захворювання центральної нервової системи.

· Пацієнти, які мають вірусний гепатит С (ВГС)/ВІЛ з цирозом печінки ≥ 6 балів за шкалою Чайльд-П'ю.

· Психічні розлади, тяжкі депресії, суїцидальні думки та спроби самогубства в анамнезі.

Спосіб застосування та дози

Хронічний гепатит В

Терапію Юнітроном повинен проводити лікар з досвідом лікування хворих на гепатит В.

Юнітрон вводять підшкірно у дозі 1 або 1,5 мкг/кг маси тіла 1 раз на тиждень протягом принаймні 24 - 48 тижнів. Дозу підбирають залежно від маси тіла пацієнта (див. табл. 1) з урахуванням передбачуваної ефективності та безпеки.

Таблиця 1

** Для хворих з масою тіла понад 120 кг дозу необхідно вирахувати відповідно до маси тіла.

Лікування більшими дозами та тривалішим курсом може бути необхідне пацієнтам, інфікованим генотипом С або D вірусу гепатиту В, які важче піддаються лікуванню.

Хронічний гепатит С

Терапію Юнітроном повинен проводити лікар з досвідом лікування хворих на гепатит С. Дозування дорослих хворих залежить від того, чи застосовується комбінація з рибавірином чи монотерапія. При призначенні комбінованої терапії слід керуватися також інструкцією для медичного застосування Ребетолу (рибавірину).

Монотерапія. Як монотерапію Юнітрон застосовують по 0,5 або 1 мкг/кг/тиждень. Найменша доза флакона чи картриджа, що є в наявності – 50 мкг/0,5 мл; тому якщо хворому прописують 0,5 мкг/кг/тиждень або 1 мкг/кг, необхідно відрегулювати дозу за об’ємом згідно з таблицею 2.

Монотерапія препаратом Юнітрон серед хворих з ко-інфекцією ВГC/ВІЛ не вивчалася.

Таблиця 2

Маса тіла (кг)	0,5 мкг/кг	1,0 мкг/кг
Доза флакона або картриджа (мкг/0,5 мл)	Прийом 1 раз на тиждень (мл)	Доза флакона або картриджа(мкг/0,5 мл)	Прийом 1 раз на тиждень (мл)
30-35	50*	0,15		0,3
36-45	50*	0,2		0,4
46-56	50*	0,25		0,5
57-72		0,3		0,4
73-88		0,4		0,5
89-106		0,5	100	0,5
106-120**		0,4	120	0,5

* Необхідно використовувати флакон. Мінімальна поставка для шприца-ручки 0,3 мл.

**Для хворих з масою тіла понад 120 кг дозу необхідно вирахувати відповідно до маси тіла.

Тривалість лікування. Для хворих, які демонструють вірусологічну відповідь на 12-му тижні, лікування необхідно продовжити як мінімум на додатковий тримісячний період (тобто загалом 6 місяців). Рішення про подовження терапії до одного року повинно базуватися на прогностичних факторах (наприклад, генотип, вік більше 40 років, чоловіча стать, мостоподібний фіброз).

Комбінована терапія з рибавірином. Юнітрон застосовують підшкірно у дозі 1,5 мкг/кг 1 раз на тиждень. Необхідна доза рибавірину (Ребетолу) для комбінованої терапії розраховується залежно від маси тіла пацієнта. У таблиці 3 вказані дози Юнітрону залежно від маси тіла пацієнта і наведені відповідні найзручніші форми випуску препарату. Ребетол застосовують внутрішньо з їжею кожен день у 2 прийоми: вранці та ввечері (табл. 3).

Таблиця 3

Тривалість лікування – Неліковані пацієнти.

Передбачення стійкої вірусологічної відповіді. Хворі, інфіковані вірусом генотипу 1, які на 4-му або 12-му тижні не досягли стану, коли РНК ВГС не виявляється або не продемонстрували адекватної вірусологічної відповіді, повинні припинити лікування.

Генотип 1

–Хворі, у яких РНК ВГС не виявляється на 12-му тижні лікування, повинні продовжити лікування на додаткові 9 місяців (тобто загалом 48 тижнів).

–Хворі, у яких на 12-му тижні лікування РНК ВГС виявляється, але на 2 log нижчому рівні порівняно з базовими показниками, повинні пройти аналіз на 24-му тижні лікування, і якщо РНК ВГС не виявляється, вони повинні продовжити повний курс лікування (тобто загалом 48 тижнів). Однак, якщо на 24-му тижні лікування РНК ВГС все ще виявляється, варто припинити лікування.

–У підгрупі хворих з інфекцією генотипу 1 і низьким вірусним навантаженням (менше 600 000 МО/мл), які на 4-му тижні лікування мають негативний аналіз РНК ВГС і залишаються негативними на 24-му тижні, можуть або припинити лікування після цього 24-тижневого курсу, або продовжити лікування на наступні 24 тижні (тобто із загальним терміном лікування 48 тижнів). Однак після курсу лікування, що триває 24 тижні, є більший ризик рецидиву, ніж після курсу лікування тривалістю 48 тижнів.

Генотипи 2 та 3

Для всіх хворих рекомендується курс лікування 24 тижні, окрім хворих, які, окрім вірусу гепатиту С, мають ще й ВІЛ (HCV/HIV), для яких рекомендується 48 тижнів лікування.

Генотип 4

Взагалі, хворі, інфіковані генотипом 4, вважаються більш тяжкими для лікування, а обмежені дані досліджень (n=66) вказують на те, що їхнє лікування за тривалістю є подібним до лікування хворих з генотипом 1.

Ко-інфекція ВІЛ та вірусом гепатиту С

Тривалість лікування становить 48 тижнів незалежно від генотипу.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: рання вірусологічна відповідь на 12-му тижні лікування (зниження вірусологічного навантаження на 2 log або рівень HCV-РНК нижче рівня визначення) є прогностичним фактором щодо розвитку стійкої вірусологічної відповіді. У групі негативного прогнозу (пацієнти, які не продемонстрували ранньої вірусологічної відповіді) 99 % пацієнтів не отримали стійкої вірусологічної відповіді при застосуванні комбінованої терапії Юнітроном/Ребетолом. У групі позитивного прогнозу (пацієнти, які продемонстрували ранню вірусологічну відповідь) 50 % пацієнтів отримали стійку вірусологічну відповідь при застосуванні комбінованої терапії.

Тривалість лікування при неефективності попередньої терапії (пацієнти з рецидивом або пацієнти, які не відповіли на лікування)

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді длявсіх пацієнтів з рецидивом або пацієнтів, які не відповіли на лікування, незалежно від генотипу, в яких на 12-му тижні лікування рівень HCV-РНК в сироватці крові знаходиться нижче рівня визначення, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (48 тижнів). У пацієнтів, у яких не отримано вірусологічної відповіді на 12-му тижні лікування, ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді дуже низька.

Діти віком від 3 років

Рекомендована доза для лікування дітей та підлітків – 60 мкг/м²/тиждень підшкірно у комбінації з Ребетолом 15 мг/кг/день перорально, яку розподіляють на 2 прийоми (вранці та ввечері). Також рекомендовано перервати лікування, якщо на 12-му тижні рівень HCV-РНК буде знижено менше 2 log₁₀ порівняно з рівнем до лікування або виявлення HCV-РНК на 24-му тижні лікування.

Тривалість лікування

Генотип 1

Рекомендована тривалість – 48 тижнів. Екстраполюючи клінічні дані щодо комбінованої терапії зі стандартною схемою з інтерфероном у дітей (негативне значення передбачення для інтерферону альфа-2b та рибавірину – 96 %), можна зробити висновок, що хворі, які не змогли досягти вірусологічної відповіді на 12-му тижні, навряд чи зможуть досягти стійкої вірусологічної відповіді. Тому рекомендується, щоб діти та підлітки, які отримують комбінацію Юнітрону з рибавірином, припиняли лікування, якщо на 12-му тижні їхня РНК ВГС падає менше ніж на 2 log₁₀ порівняно з попереднім лікуванням або РНК ВГС виявляється на 24-му тижні лікування.

Генотип 2-3

Рекомендована тривалість лікування – 24 тижні.

Генотип 4

Тільки 5 дітей та підлітків з генотипом 4 брали участь у клінічних дослідженнях. Рекомендована тривалість лікування – 48 тижнів. Також рекомендовано перервати лікування, якщо на 12-му тижні рівень HCV-РНК буде знижено менше 2 log₁₀ порівняно з рівнем до лікування або виявляється HCV-РНК на 24-му тижні лікування.

Модифікація доз для всіх пацієнтів

Якщо під час лікування Юнітроном або Юнітроном у комбінації з Ребетолом спостерігаються тяжкі небажані явища або погіршення лабораторних показників, рекомендовано корекцію доз препаратів або припинення терапії до зникнення небажаних ефектів (табл. 4 і 5).

Зниження доз у рамках комбінованої терапії Юнітроном з Ребетолом здійснюється в два етапи від початкової дози 1,5 мкг/кг/тиждень до 1 мкг/кг/тиждень, потім, у разі необхідності, 0,5 мкг/кг/тиждень. Зниження дози Юнітрону дітям та підліткам також здійснюється в два етапи зі стартової дози 60 мкг/м²/тиждень до 40 мкг/м²/тиждень, потім до 20 мкг/м²/тиждень, якщо необхідно. Пацієнтам, які отримують монотерапію Юнітроном, потрібно ознайомитись із таблицею 4, де надано рекомендації щодо модифікації дози при монотерапії Юнітроном. Наведені нижче рекомендації щодо модифікації дози на основі лабораторних показників були розроблені у рамках клінічних досліджень (див. табл. 4 і табл. 5).

Таблиця 4

Рекомендації щодо модифікації дози під час монотерапії Юнітроном

Лабораторні показники	Зниження дози Юнітрону до половини терапевтичної дози,якщо:	Припинення прийому Юнітрону,якщо:
Число нейтрофілів	9/л	9/л
Число тромбоцитів	9/л	9/л

Таблиця 5

Рекомендації щодо модифікації дози під час комбінованої терапії

*ВМН – верхня межа норми.

Примітки 1: перше зниження дози Ребетолу на 200 мг/день (за винятком пацієнтів, які приймають 1400 мг, для яких необхідне зниження дози на 400 мг/день).

У разі необхідності, друге зниження дози Ребетолу проводять ще на 200 мг/день. Хворі, яким дозу рибавірину знижено до 600 мг в день, отримують 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули 200 мг ввечері.

У дітей та підлітків перше зниження дози Ребетолу – 12 мг/кг/день, друге зниження дози Ребетолу – 8 мг/кг/день.

Примітки 2: перше зниження дози Юнітрону до 1 мкг/кг/тиждень. У разі необхідності друге зниження дози Юнітрону проводять до 0,5 мкг/кг/тиждень.

У дітей та підлітків перше зниження дози Юнітрону – до 40 мкг/м²/тиждень, друге зниження дози Юнітрону – 20 мкг/м²/тиждень.

Зниження дози препарату Юнітрон у дорослих можна здійснити шляхом зниження прописаного об’єму або використанням препарату меншого дозування, як показано у Таблиці 6. Зниження дози препарату Юнітрон для дітей та підлітків у разі потреби проводять шляхом зміни рекомендованої дози двохетапним методом від початкової дози 60 мкг/м²/тиждень до 40 мкг/м²/тиждень, а потім до 20 мкг/м²/тиждень.

Таблиця 6

Двохетапне зниження доз Юнітрону під час комбінованій терапії дорослих

* Слід використовувати флакон. Мінімальне дозування для шприца-ручки – 0,3 мл.

Зниження дози для дорослих, які застосовують монотерапію Юнітроном 0,5 мкг/кг, слід здійснювати шляхом зниження прописаного об’єму на половину дози. У разі необхідності потрібно бути використовувати флакон 50 мкг/0,5 мл, тому що картридж шприца-ручки може забезпечити лише 0,3 мл.

Для дорослих, які застосовують монотерапію препарату 1 мкг/кг, зниження дози можна здійснювати шляхом зниження прописаного об’єму на половину дози або використанням форми випуску меншої дози, як показано у таблиці 7.

Таблиця 7

Зниження дози Юнітрону для схеми монотерапії 1 мкг/кг для дорослих

*Слід використовувати флакон. Мінімальне дозування для шприца-ручки – 0,3 мл.

Застосування при нирковій недостатності

Монотерапія

Хворим із нирковою недостатністю середнього та тяжкого ступенів Юнітрон слід застосовувати з обережністю. Для хворих із порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) початкову дозу Юнітрону необхідно зменшити на 25 %. Для хворих із порушенням функції нирок тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) початкову дозу препарату потрібно знизити на 50 %. Даних про застосування препарату хворим із кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв немає. Необхідно пильно контролювати стан хворих із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, які знаходяться на гемодіалізі. Якщо під час лікування функція нирок погіршується, терапію препаратом слід припинити.

Комбінована терапія

Для хворих із кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв не можна застосовувати терапію препаратом Юнітрон у комбінації з рибавірином (див. інструкцію для медичного застосування Ребетолу). З огляду на розвиток анемії пацієнти з порушенням функції нирок, які приймають комбіновану терапію, підлягають більш ретельному контролю.

Застосування при печінковій недостатності

Оскільки безпека та ефективність терапії для хворих з тяжкими порушеннями функції печінки не досліджувалися, препарат на слід застосовувати таким хворим.

Застосування хворим літнього віку (≥ 65 років)

Не існує очевидного впливу на фармакокінетику Юнітрону, пов’язаного з віком. Дані про застосування одноразової дози препарату літнім хворим не дають підстав для зміни дозування.

Побічні реакції.

Дорослі

Найпоширенішими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, про які повідомлялося під час клінічних випробувань препарату Юнітрон у комбінації з рибавірином серед дорослих, а спостерігалися вони більш ніж у половини досліджуваних хворих, були слабкість, головний біль та реакція у місці ін’єкції. Додаткові побічні реакції, які спостерігалися у 25 % хворих, включали нудоту, озноб, безсоння, анемію, гарячку, міалгію, слабкість, біль, алопецію, анорексію, зниження маси тіла, депресію, висипання і подразнення. Більшість побічних реакцій мали легкий чи середній ступінь тяжкості та не потребували для їх усунення зміни доз або припинення терапії. Слабкість, алопеція, свербіж, нудота, анорексія, втрата маси тіла, подразнення та безсоння траплялися значно рідше у хворих, які проходили монотерапію препаратом, ніж у тих, до кого застосовували комбіновану терапію (див. таблицю 8).

Далі наведені побічні реакції, пов’язані з лікуванням, про які повідомлялося під час клінічних випробувань або у період нагляду після виходу на ринок, у хворих, які отримували монотерапію та комбіновану терапію Юнітроном з рибавірином. Ці реакції викладені у таблиці із зазначенням частоти: дуже поширені (≥1/10); поширені (від ≥1/100 до

У кожній групі побічні ефекти представлені у порядку зменшення ступеня тяжкості.

Таблиця 8

Побічні реакції у хворих, яких лікували пегінтерфероном альфа-2b, включаючи монотерапію та комбіновану терапію з рибавірином, про які повідомлялося під час клінічних випробувань та після виходу на ринок

*Ці побічні реакції були поширеними (від ≥1/100 до

Побічні ефекти, пов’язані з серцево-судинною системою, зокрема аритмія, вочевидь співвідносяться головним чином із захворюванням серцево-судинної системи, яке вже було й раніше із попереднім лікуванням кардіотоксичними засобами. Кардіоміопатія, яка може бути оборотною після припинення терапії інтерфероном альфа, рідко з’являлася у пацієнтів, які раніше не мали серцевих захворювань.

Лабораторні показники хворих з ко-інфекією ВГС-ВІЛ

Хоча гематологічна токсичність (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія) трапляється частіше у хворих з ко-інфекією ВГС-ВІЛ, у більшості випадків можна обійтися корегуванням дози, і в рідких випадках необхідне припинення терапії.

Діти

Взагалі профіль небажаних реакцій у дітей та підлітків був подібний до профілю, який характерний для дорослих, хоча спостерігалася специфічна для дітей проблема – гальмування росту, оборотність якого не є доведеною. Під час лікування дуже поширеними були втрата маси тіла та гальмування росту.

Далі наведені побічні реакції, пов’язані з лікуванням, які спостерігалися під час клінічних випробувань у дітей та підлітків, яким застосовували комбіновану терапію. Ці реакції викладені в таблиці 9 із зазначенням частоти: дуже поширені (≥1/10); поширені (від ≥1/100 до

У кожній частотній групі побічні ефекти представлені у порядку зменшення ступеня тяжкості.

Таблиця 9

Дуже поширені, поширені та непоширені побічні реакції під час клінічних випробувань у дітей та підлітків, які отримують комбіновану терапію

^*Дія класу препаратів, які містять інтерферон альфа, про яку повідомлялось при стандартній терапії дорослих і дітей; пегінтерферон альфа-2b – у дорослих.

Передозування

Є повідомлення про перевищення рекомендованої дози в 10,5 раза. Максимальна щоденна доза була 1200 мкг/день. Взагалі, побічні ефекти, які спостерігалися у випадках передозування при застосуванні препарату пегінтерферон альфа-2b, відповідають відомому профілю безпеки. Стандартні методи прискорення виведення лікарського препарату, наприклад діаліз, не проявили ефективності. Спеціального антидоту для пегінтерферону альфа-2b немає, тому у випадках передозування рекомендується лікування відповідно до симптомів та ретельне обстеження хворого.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Монотерапія. Оскільки виявлено, що інтерферон альфа-2b має абортивну дію у приматів, ймовірно, Юнітрон також може спричиняти таку дію.

Інформації щодо виділення компонентів цього препарату у грудне молоко немає. Через вірогідність небажаних реакцій у немовлят перед початком лікування годування груддю слід припинити.

При комбінованій терапії з рибавірином Юнітрон рекомендується жінкам репродуктивного віку лише в тому випадку, якщо під час лікування та протягом 4 місяців після завершення лікування вони користуються ефективними протизаплідними засобами. Хворим чоловікам та їхнім партнеркам необхідно обом застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 7 місяців після завершення лікування. При застосуванні під час вагітності рибавірин призводить до серйозних вроджених дефектів, тому лікування рибавірином вагітним жінкам протипоказане.

Діти

Юнітрон показаний у комбінації з рибавірином для лікування дітей віком від 3 років з хронічним гепатитом С, нелікованим раніше, при відсутності декомпенсації печінки, при наявності HCV-РНК. Але оскільки застосування комбінованої терапії сповільнює ріст дитини, який не завжди відновлюється після припинення терапії, рішення щодо застосування препарату потрібно приймати індивідуально.

Особливості застосування

Введення.

Юнітрон у шприц-ручках.Ліофілізований порошок та розчинник містяться у двокамерному картриджі шприц-ручки. При активації картриджа порошок розчиняється розчинником, який додається, і для введення використовується до 0,5 мл отриманого розчину. Повна інструкція для приготування та введення препарату наведена у Додатку до інструкції.

Юнітрон у флаконах. До розчинення Юнітрон, ліофілізований порошок, має вигляд білого або майже білого тіла у формі цілої таблетки або у шматочках, або як білий (майже білий) порошок. Порошкоподібний вміст флакона розчиняють 0,7 мл води для ін’єкцій і для введення використовують до 0,5 мл розчину.

За допомогою стерильного шприца 0,7 мл води для ін’єкцій ПОВІЛЬНО вводять у флакон з Юнітроном, направляючи потік рідини на скляну стінку флакона. Найкраще не спрямовувати потік прямо на біле тіло або порошок та не вводити рідину швидко, бо це спричиняє появу значної кількості бульбашок. Протягом кількох хвилин розчин може бути каламутним або пінистим. Слід обережно перевертати флакон вверх-вниз до повного розчинення порошку. Не струшувати, потрібно тільки легко перевертати флакон. Після цього вміст повинен повністю розчинитися. Після закінчення розчинення та після того, як усі бульбашки піднімуться на поверхню, розчин повинен стати прозорим з тонким кільцем дрібних бульбашок по верхньому краю. Необхідну дозу набирають стерильними шприцом та голкою.

При самостійному виконанні ін’єкцій слід повідомити пацієнта щодо необхідності зміни місця ін’єкції при кожному введенні препарату.

У процесі приготування розчину з порошку Юнітрон як у шприц-ручці, так і у флаконі втрачається невелика кількість об’єму при заборі та введенні дози. Однак кожна упаковка містить надлишок розчинника і порошку, щоб забезпечити введення точної дози, вказаної на упаковці, тобто в 0,5 мл розчину. Вказана на упаковці доза буде міститися в 0,5 мл готового розчину: 50 мкг в 0,5 мл, 80 мкг в 0,5 мл, 100 мкг в 0,5 мл, 120 мкг в 0,5 мл, 150 мкг в 0,5 мл.

Як і будь-які інші препарати для парентерального застосування, готовий розчин необхідно оглянути перед введенням. Розчин має бути прозорим, безбарвним та не містити сторонніх включень, зверху може бути невелике кільце маленьких бульбашок. У разі зміни кольору розчину застосовувати його не варто. Залишки розчину необхідно вилити.

Юнітрон не слід змішувати з іншими ін’єкційними препаратами.

Порушення з боку психіки і центральної нервової системи (ЦНС). Пацієнти з симптомами або з анамнезом тяжкого психічного стану. Тяжкі стани, пов’язані з ЦНС, зокрема депресія, суїцидальна готовність та спроба самогубства, спостерігалися у деяких пацієнтів під час терапії і навіть після припинення лікування, головним чином протягом 6-місячного періоду спостереження. За хворими слід уважно стежити, виявляючи будь-які ознаки чи симптоми психічних розладів. При появі таких симптомів лікар, який робить призначення, повинен мати на увазі потенційну серйозність цих небажаних ефектів і розглянути необхідність адекватної терапії. Якщо психіатричні симптоми зберігаються або погіршуються чи визначається суїцидальна готовність, рекомендується припинити лікування препаратом Юнітрон і стежити за пацієнтом, а у разі потреби – вдатися до психіатричного втручання.

Застосування Юнітрон дітям та підліткам з тяжкими психіатричними станами в наявності чи в анамнезі протипоказане.

Хворі з тяжкими психіатричними станами в наявності чи в анамнезі або з розладами через застосування психоактивних речовин. Лікування інтерфероном може бути пов’язане з загостренням симптомів психіатричних розладів у пацієнтів, інфікованих вірусним гепатитом С (ВГС) із супутніми психіатричними розладами чи розладами через вживання психоактивних речовин. Якщо у випадках із психіатричними станами в наявності чи в анамнезі чи розладами через вживання психоактивних речовин лікування інтерфероном розглядається як необхідне, для досягнення успішного дотримання лікування інтерферонами, адекватного лікування психіатричних симптомів та застосування психоактивних речовин рекомендується стратегія індивідуального обстеження та/або контроль нейропсихіатричних симптомів та психоактивних речовин.

Застосування дітям. Оскільки комбінована терапія спричинює пригнічення росту, який не завжди відновлюється після припинення лікування, ризик застосування препарату дітям потрібно добре зважити. Щоб зменшити ризик гальмування росту, коли є можливість, лікування дитини слід розпочинати після пубертатного віку. Даних щодо впливу препарату на статеву функцію немає.

Серцево-судинна система. Як і при лікуванні інтерфероном альфа, пацієнти, які страждають чи страждали на застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда та/або аритмію, мають бути під постійним наглядом лікаря. Пацієнтам із захворюваннями серця перед початком і під час лікування рекомендується проводити електрокардіографію. Аритмії (в основному надшлуночкові), як правило, піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення терапії Юнітроном.

Гіперчутливість негайного типу. У поодиноких випадках терапія інтерфероном альфа-2b ускладнювалася реакціями гіперчутливості негайного типу (наприклад кропив'янкою, ангіоневротичним набряком, бронхоспазмом, анафілаксією). З появою таких реакцій на тлі введення Юнітрону слід припинити лікування і негайно призначити адекватну симптоматичну терапію. Транзиторні висипання не вимагають припинення лікування.

Відторгнення пересаджених печінки/нирок. Безпека та ефективність застосування моно- або комбінованої терапії Юнітрону з рибавірином для лікування гепатиту С у пацієнтів з пересадженими печінкою або іншими органами не були досліджені. Попередні дані вказують на можливий зв’язок підвищеної частоти відторгнення пересаджених нирок з терапією інтерфероном альфа. Описані випадки реакцій відторгнення пересадженої печінки, але причинний зв’язок з терапією інтерфероном альфа не був встановлений.

Порушення функції печінки. Лікування необхідно перервати при появі коагуляційних маркерів, які вказують на декомпенсацію функції печінки.

Гарячка.Хоча гарячка може спостерігатися у межах грипоподібного синдрому, що часто реєструють при лікуванні інтерфероном, необхідно виключити інші причини стійкої гіпертермії.

Гідратація. Хворим, які одержують терапію Юнітроном, необхідно забезпечувати адекватну гідратацію, тому що у деяких пацієнтів спостерігалася артеріальна гіпотензія, пов'язана зі зменшенням об’єму рідини в організмі. У таких випадках може бути необхідною регідратація.

Зміни легень. Зрідка у хворих, які одержували інтерферон альфа, у легенях розвивалися інфільтрати, пневмоніти та пневмонії, у тому числі з летальним наслідком. З появою гарячки, кашлю, задишки та інших респіраторних симптомів усім хворим варто проводити рентгенографію грудної клітки. У разі наявності інфільтратів на рентгенограмах чи ознак порушення функції легень потрібен постійний нагляд за хворими і при необхідності – відміна терапії. Негайне припинення терапії та лікування кортикостероїдами призводять до зникнення небажаних явищ з боку легень.

Аутоімунні захворювання.При лікуванні інтерфероном альфа відзначали появу аутоантитіл. Клінічні прояви аутоімунних захворювань при лікуванні інтерфероном, очевидно, частіше виникають у хворих, схильних до розвитку аутоімунних порушень, тому рішення щодо застосування препарату таким пацієнтам слід приймати після позитивної оцінки користі/ризику та ретельного обстеження хворих. У випадках виникнення синдрому Фогт-Коянги-Харада у пацієнтів із хронічним гепатитом С, які приймають інтерферон, антивірусну терапію слід відмінити, рекомендовані кортикостероїди.

Зміни з боку органів зору.У деяких випадках при лікуванні інтерфероном альфа розвивалися офтальмологічні порушення, у тому числі крововиливи в сітківку, вогнищеві зміни сітківки та обструкція артерії або вени сітківки (див. розділ «Побічні реакції»). Усім пацієнтам до початку терапії необхідно пройти офтальмологічне обстеження. Усім пацієнтам, які мають офтальмологічні скарги, у тому числі зниження гостроти зору чи обмеження полів зору, необхідно негайно провести повне офтальмологічне обстеження. Подібні небажані реакції з боку сітківки частіше виникають при наявності супутніх захворювань, тому хворим на цукровий діабет чи артеріальну гіпертензію рекомендується періодично проводити офтальмологічне обстеження під час терапії Юнітроном. Слід припинити терапію Юнітроном при появі нових або погіршенні наявних офтальмологічних порушень.

Зміни щитовидної залози. Нечасто у хворих на хронічний гепатит С, які одержували інтерферон альфа, розвивалися порушення функції щитовидної залози – гіпотиреоз чи гіпертиреоз. При появі симптомів порушення функції щитовидної залози на тлі лікування інтерфероном альфа необхідно визначати рівні ТТГ. При наявності порушення функції щитовидної залози лікування Юнітроном можна продовжити, якщо вміст ТТГ вдається підтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні.

Дентальні та періодонтальні порушення. Повідомлялосяпророзвиток дентальних та періодонтальних порушень серед пацієнтів, які отримували комбіновану терапію пегінтерфероном альфа-2b та рибавірином. До того ж, сухість у роті може руйнувати зуби та слизову оболонку порожнини рота під час довготривалої комбінованої терапії Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b. Пацієнтам слід рекомендувати ретельно чистити зуби 2 рази на день та регулярно проходити стоматологічне обстеження. Крім цього, у деяких пацієнтів може виникати блювання, після чого слід ретельно ополіскувати ротову порожнину.

Метаболічні розлади. Враховуючи можливість виникнення випадків гіпертригліцеридемії та збільшення гіпертригліцеридемії (іноді тяжкі), рекомендується контролювати рівень ліпідів крові.

Застосування при ко-інфікуванні ВІЛ і вірусом гепатиту С. У пацієнтів, ко-інфікованих ВІЛта які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), може зростати ризик виникнення лактоацидозу. З обережністю слід додавати лікування Юнітроном і рибавірином до ВААРТ терапії (див. також інструкцію для медичного застосування рибавірину (Ребетолу)). У ко-інфікованих хворих на цироз, які отримують ВААРТ, може зростати ризик виникнення печінкової декомпенсації та летальності. Додаткове застосування альфа-інтерферонів окремо або у комбінації з рибавірином підвищує вищезазначений ризик у даної категорії хворих. Ко-інфікованих пацієнтів, які отримують антиретровірусну та антигепатитну терапію, слід ретельно моніторувати та оцінювати за шкалою Чайлд-П’ю.

При застосуванні комбінованої терапії (пегінтерферон, рибавірин, зидовудин) підвищується ризик виникнення анемії, тому застосування зидовудину у такій комбінації не рекомендується.

Також частота розвитку гематологічних порушень (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія) була більшою, ніж у моноінфікованих гепатитом С пацієнтів. Хоча зменшення дозування позитивно впливало на показники крові, в такій групі пацієнтів слід проводити ретельний моніторинг показників крові.

Дані щодо ефективності та безпеки терапії у пацієнтів, інфікованих ВІЛ і вірусом гепатиту С з рівнем CD4+ клітин

Інші.Враховуючи описані випадки загострення псоріазу та саркоїдозу при лікуванні інтерфероном альфа, застосовувати Юнітрон хворим на псоріаз та саркоїдоз слід тільки в тому випадку, якщо очікувана користь переважає можливий ризик.

Трансплантація органів. Даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату для лікування гепатиту С пацієнтам із трансплантацією органів немає. Попередні дані показали, що терапія інтерфероном альфа може бути асоційована з підвищеним рівнем відторгнення трансплантата нирок та печінки.

Лабораторні дослідження.Усім хворим до початку терапії Юнітроном і під час лікування (на 2-му та 4-му тижнях і далі у разі необхідності) рекомендується проводити загальний та біохімічний аналізи крові та дослідження функції щитовидної залози. Для початку терапії прийнятними є такі вихідні значення показників крові:

● гемоглобін ³ 120 г/л – у жінок та ³ 130 г/л – у чоловіків (при застосуванні комбінованої терапії);

● тромбоцити ³ 100 ´10⁹/л;

● нейтрофіли ³ 1,5 ´10⁹/л;

● ТТГ у межах норми.

Важлива інформація щодо деяких інгредієнтів. Пацієнтам з такими рідкими спадковими захворюваннями як непереносимість фруктози, глюкозо-галактозна мальабсорбція або недостатність цукрозо-ізомальтози, не слід застосовувати цей препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

При втомі, сонливості чи сплутаності свідомості на тлі терапії Юнітроном не рекомендується керувати автомобілем або працювати зі складною технікою.

При застосуванні комбінованої терапії Юнітрону з рибавірином слід ознайомитися з особливостями застосування рибавірину (див. інструкцію для медичного застосування Ребетолу).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

При неодноразовому сумісному застосуванні пегінтерферону альфа-2b і рибавірину ознак фармакокінетичної взаємодії між ними не виявлено.

Результати дослідження з оцінки субстратів цитохрому Р450 із пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримували пегінтерферон альфа-2b 1 раз на тиждень по 1,5 мкг/кг протягом 4 тижнів, не виявили зміни активності CYP1A2, CYP3A4 або N-ацетилтрансферази. Спостерігалось підвищення активності CYP2C8/9 та CYP2D6. Тому слід з обережністю призначати пегінтерферон альфа-2b з лікарськими засобами, що метаболізуються CYP2C8/9 і CYP2D6, особливо з тими, що мають вузькі терапевтичні індекси (наприклад з варфарином, фенітоїном та флекаїнідом). У пацієнтів, які отримують високі дози метадону у комбінованій терапії, може спостерігатися подовження інтервалу QT.

При застосуванні комбінованої терапії для лікування хронічного гепатиту С у ВІЛ-інфікованих пацієнтів слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування рибавірину (Ребетолу) щодо можливої взаємодії з лікарськими засобами, які застосовують для лікування ВІЛ.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), зростає ризик виникнення лактоацидозу. Не рекомендоване сумісне застосування рибавірину та диданозину (або абакавіру). Повідомлялося про випадки мітохондріальної токсичності, деякі з яких були летальними (див. інструкцію для медичного застосування на Ребетол), тому слід обережно застосовувати комбіновану терапію на тлі ВААРТ.

Є повідомлення про загострення анемії через рибавірин, коли до схеми терапії входить зидовудин, який застосовується для лікування ВІЛ, хоча точний механізм ще залишається не з’ясованим. Сумісне застосування рибавірину з зидовудином не рекомендується через підвищений ризик анемії.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Юнітрон – це ковалентний кон'югат рекомбінантного інтерферону альфа-2b та монометоксиполіетиленгліколю. Рекомбінантний інтерферон альфа-2b одержують із клону E.coli, що містить генно-інженерний плазмідний гібрид, який кодує інтерферон альфа-2b людських лейкоцитів. Дослідження in vitro та in vivo свідчать про те, що біологічна активність Юнітрону зумовлена інтерфероном альфа-2b. Клітинні ефекти інтерферонів зумовлені зв'язуванням зі специфічними рецепторами на поверхні клітин. Дослідження інших інтерферонів продемонстрували їх видоспецифічність. Зв'язуючись із клітинною оболонкою, інтерферон ініціює ланцюг внутрішньоклітинних реакцій, у тому числі й індукцію певних ферментів. Вважається, що цей процес, принаймні частково, опосередковує різні клітинні ефекти інтерферонів, включаючи пригнічення реплікації вірусу в інфікованих клітинах, інгібування проліферації клітин та імуномодулюючі властивості, такі як посилення фагоцитарної активності макрофагів та специфічної цитотоксичності лімфоцитів відносно клітин-мішеней. Будь-які чи всі ці ефекти можуть опосередковувати терапевтичну активність інтерферону. Рекомбінантний інтерферон альфа-2b пригнічує також реплікацію вірусу in vitro та in vivo. Хоча точний механізм противірусної дії рекомбінантного інтерферону альфа-2b невідомий, проте вважається, що препарат змінює метаболізм клітин господаря. Це призводить до пригнічення реплікації вірусу; якщо вона все-таки відбувається, то віріони, що утворяться, не здатні вийти з клітини.

Фармакодинаміку Юнітрону у зростаючих дозах вивчали при одноразовому застосуванні здоровим добровольцям шляхом реєстрації змін температури у порожнині рота, концентрацій ефекторних білків, таких як сироватковий неоптерин і 2'5'-олігоаденілатсинтетаза, а також числа лейкоцитів та нейтрофілів. У пацієнтів, які одержували Юнітрон, спостерігалося незначне дозозалежне підвищення температури тіла. Після одноразового введення Юнітрону у дозах від 0,25 до 2 мкг/кг/тиждень виявлено дозозалежне збільшення сироваткової концентрації неоптерину. Зниження числа нейтрофілів та лейкоцитів до кінця 4-го тижня корелювало з дозою Юнітрону.

Фармакокінетика.

Юнітрон є добре вивченим пегільованим (тобто з'єднаним з поліетиленгліколем) похідним інтерферону альфа-2b і складається в основному з монопегільованих молекул. Період напіввиведення Юнітрон з плазми перевищує період напіввиведення непегільованого інтерферону альфа-2b. Юнітрон може депегілюватися з вивільненням інтерферону альфа-2b. Біологічна активність пегільованих ізомерів у якісному відношенні подібна до біологічної активності вільного інтерферону альфа-2b, але слабша. Після підшкірного введення сироваткова концентрація досягає піка через 15-44 години і триває протягом 48-72 години. Максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) та площа під кривою «концентрація-час» (AUC) Юнітрон збільшуються пропорційно до дози. Об’єм розподілу становить у середньому 0,99 л/кг. При повторному застосуванні відбувається кумуляція імунореактивних інтерферонів. Однак збільшення біологічної активності незначне. Період напіввиведення Юнітрон становить у середньому приблизно 40 годин (13,3 години), загальний кліренс – 22 мл/год/кг. Механізми кліренсу інтерферонів повністю не описані. Однак відомо, що частка ниркового кліренсу становить приблизно 30 % від загального кліренсу Юнітрон.

При одноразовому застосуванні (1 мкг/кг) хворим з порушеною функцією нирок виявлено збільшення C_max, AUC і періоду напіввиведення пропорційно до ступеня ниркової недостатності. При неодноразовому застосуванні Юнітрону (1 мкг/кг підшкірно 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів) кліренс препарату знижувався в середньому на 17 % у пацієнтів з нирковою недостатністю середньої тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) і на 44 % у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10-29 мл/хв) порівняно з особами з нормальною функцією нирок. Кліренс залишався однаковим у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які не перебували на діалізі, і у пацієнтів, які отримували гемодіаліз. Враховуючи ці дані, необхідно знизити дозу Юнітрону при монотерапії пацієнтів з середньою і тяжкою нирковою недостатністю (див. «Особливості застосування»).

Фармакокінетика Юнітрону у хворих з вираженими порушеннями функцій печінки не вивчалася.

Фармакокінетика Юнітрону при одноразовому підшкірному застосуванні у дозі 1 мкг/кг не залежала від віку, тому зміна дози для пацієнтів літнього віку не потрібна.

Фармакокінетика Юнітрону у дітей спеціально не вивчалася.

Нейтралізуючі антитіла до інтерферону аналізували у пробах сироватки хворих, які одержували Юнітрон при клінічному дослідженні. Ці антитіла нейтралізують противірусну активність інтерферону. Частота виявлення нейтралізуючих антитіл у хворих, які одержували Юнітрон у дозі 0,5 мкг/кг, становила 1,1 % та у дозі 1,5 мкг/кг – 2-3 %.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

білий або майже білий ліофілізований порошок без сторонніх включень; відновлений розчин – прозорий безбарвний розчин без видимих часток.

Несумісність

Препарат слід розводити тільки розчинником, що додається, змішування з іншими медичними препаратами недопустиме!

Термін придатності

3 роки (з дати виготовлення препарату у формі in bulk).

Умови зберігання.

Зберігати при температурі 2-8 ^оС.Зберігати у недоступному для дітей місці.

Відновлений розчин зберігати при температурі 2-8 °С не більше 24 годин.

Упаковка

Порошок ліофілізований для розчину для ін’єкцій у флаконах (по 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120 мкг/0,5 мл або 150 мкг/0,5 мл) у комплекті з розчинником (вода для ін’єкцій) по 0,7 мл в ампулах, по 1 флакону та 1 ампулі в пачці.

Порошок ліофілізований для розчину для ін’єкцій у двокамерних шприц-ручках (по 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120 мкг/0,5 мл або 150 мкг/0,5 мл) з 0,7 мл розчинника (вода для ін’єкцій), по 1 шприц-ручці (редипену) у комплекті з голкою для ін’єкцій, 2 серветками в пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ТОВ «ЛЮМ’ЄР ФАРМА»

Україна, 04073, м. Київ, пр-т Московський, 13.

(виробництво з пакування in bulk:

Шерінг-Плау (Брінні) Компані, Ірландія;

МСД Інтернешил ГмбХ, Сінгапур (філія Сінгапур;

Шерінг-Плау Лабо Н.В., Бельгія).