ИМАТИНИБ ГРИНДЕКС

Состав:

действующее вещество: иматиниб (imatinib);

1 таблетка содержит 400 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилата);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка: гипромеллоза, макрогол, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета с риской на одной стороне и с надписью «400» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Код АТХ L01X E01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr-Abl invitro, на клеточном и invivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в Bcr-Abl-позитивных клеточных линиях, а также в только что пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Ph+) и острой лимфобластной лейкемии.

In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток у животных. Кроме того, иматиниб является мощным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Кit и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли (ГИСТ), что выражается в активации мутации kit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были задействованы в патогенезе MДС/MПЗ (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (выпирающих дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.

Эффективность препарата базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования заболевания при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ ОЛЛ, MДС/MПЗ (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях) и на объективном ответе при ГИСТ и DFSP (неоперабельной выпирающей дерматофибросаркоме).

Фармакокинетика.

Действие иматиниба изучался при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день, а также на 7-й день или на 28-й день, когда было достигнуты равновесные концентрации иматиниба в плазме крови.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98 %.

Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет различные уровни у пациентов при пероральном приеме.

При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение С_maх иматиниба на 11 % и увеличение t_maх на 1,5 часа с незначительным уменьшением AUC (7,4 %)).

Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Распределение

По данным исследований in vitro, при клинически значимых концентрациях примерно 95 % иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым О±-гликопротеидом, в незначительной степени с липопротеином).

Метаболизм

Главным метаболитом иматиниба, который циркулирует в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое демонстрирует in vitro мощность, подобную мощности исходного вещества. Плазменная AUC для данного метаболита составляет только 16 % AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита подобно связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют около 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC (_0-48)). Остальную часть циркулирующей радиоактивности составляют численные второстепенные метаболиты.

По данным исследований in vitro установлено, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, который катализирует биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для одновременного лечения (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC₅₀ 50 мкм) и флуконазол (IC₅₀ 118 мкм) показали ингибирующее действие на метаболизм иматиниба, которое может иметь клиническое значение.

Иматиниб, по данным исследований in vitro, показал, что может быть конкурентным ингибитором маркера субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение К_i в микросомах печени человека составляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови пациентов составляет 2‑4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение CYP2D6 и/или CYP3A4/5-метаболизма одновременно введенных лекарственных средств. Иматиниб не вмешивается в биотрансформацию 5-фторурацила, но тормозит метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (K_i = 34,7 мкм). Такое значение К_і значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Выведение

После перорального применения ¹⁴С-меченного иматиниба примерно 81 % выводится на протяжении 7 дней, с калом ‒ 68 % введенной дозы, с мочой ‒ 13 % дозы. В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % с калом и 5 % с мочой). Остальное выводится в виде метаболитов.

Фармакокинетика в плазме крови

Период полувыведения t_1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составляет примерно 18 часов, что подтверждает тот факт, что назначение препарата 1 раз в сутки является приемлемым. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При введении повторных доз, которые назначают 1 раз в сутки, фармакокинетика иматиниба не меняется, кумуляция препарата при постоянном приеме дозы 1 раз в сутки составляла от 1,5 до 2,5 раза больше от начального значения.

Фармакокинетика у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями

У пациентов с ГИСТ экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении той же дозы (400 мг). На основании предварительного анализа фармакокинетики у ГИСТ-пациентов были установлены три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), имевших статистическое отношение к фармакокинетике иматиниба. Снижение уровня альбумина вызвало уменьшение клиренса (CL/F), а также более высокий уровень лейкоцитов, что привело к сокращению CL/F. Однако эти показатели не являются достаточно значимыми, чтобы корректировать дозы. В этой категории пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика популяций

На основании фармакокинетических данных у пациентов с ХМЛ было установлено небольшое влияние возраста на объем распределения (12 % увеличение у больных старше 65 лет). Это изменение нельзя считать клинически значимым. Было отмечено небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматиниба; для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л/час, а для пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс возрастет до 11,8 л/час. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы, которую определяют в зависимости от массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит также от пола.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приема внутрь в обеих фазах исследований. Применение детям в дозах 260 и 340 мг/м²/сутки достигает такого же клинического значения, как дозы 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC _(0-24)  на 8-й день и в 1-й день на уровне дозы 340 мг/м²/сутки выявило 1,7-разовое накопление после повторного приема один раз в сутки.

На основе обобщенного фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph + ОЛЛ или другие гематологические расстройства, лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не имеют клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг/м² один раз в день (без превышения дозы 400 мг один раз в день) или 340 мг/м² (без превышения дозы 600 мг один раз в день), была подобная таковой у взрослых пациентов, которые принимали иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день.

Пациенты с нарушением функции органов

Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата иматиниба является, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем вывода иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межличностной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба ни была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики

Показания

- Лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr‑abl)) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;

- лечение пациентов (взрослых и детей) с (Ph+ХМЛ) в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного криза заболевания;

- в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;

- в качестве монотерапии взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) в стадии рецидива или такой, которая трудно поддается лечению;

- лечение взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ), связанными с перестройкой гена рецептора фактора роста тромбоцитов (ФРТ);

- лечение взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1–PDGFRО±;

- лечение взрослых пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными желудочно-кишечными стромальными опухолями (ГИСТ);

- адъювантная терапия взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных желудочно-кишечных стромальных опухолей (ГИСТ) после резекции (пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию);

- лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (DFSP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам, которые входят в состав препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, которые подавляют активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (например индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Отмечалось существенное повышение концентрации иматиниба (среднее значение С_max и AUC повышалось на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых добровольцев, когда препарат назначали одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует соблюдать осторожность при назначении иматиниба одновременно с ингибиторами класса CYP3A4.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, которые являются индукторами активности CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрации иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.

При предварительном назначении многократных доз рифампицина (600 мг) с последующим разовым назначением иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (C_max) и площади под кривой «концентрация-время» от 0 до в€ћ (AUC0-в€ћ) на 54% и 74 % соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью - глиомой, которые принимали иматиниб при применении ферментиндуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалось на 73% по сравнению с пациентами, которые не принимали ферментиндуцирующих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под влиянием иматиниба

Повышает среднее значение С_max и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на угнетение CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать иматиниб одновременно с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим профилем (такими как циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин), а пациентов необходимо предупреждать об этом, чтобы избежать или ограничить применение лекарственных средств, содержащих парацетамол. Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизированных CYP3A4 (триазолобензодиазепинов, дигидропиридинов и других блокаторов кальциевых каналов, определенных ингибиторов HMG-CoA, таких как статины, и т. д.).

Из-за известного повышенного риска кровотечения в связи с применением иматиниба (таких как кровоизлияние) пациенты, которые требуют применения антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных концентрациям, влияющим на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23% (90% ДИ [1,16-1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не нужна при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном, таких как метопролол. Для пациентов, которые применяют метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола (Ki значение 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола необходима осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении иматиниба. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм обнаруженного взаимодействия в настоящее время неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией у пациентов с Ph + ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение иматиниба в составе комбинации требует мер.

Особенности применения

При одновременном применении с другими лекарственными средствами существует потенциальный риск лекарственного взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3А4 с узким терапевтическим диапазоном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция иматиниба может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.

Гипотиреоз
Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время лечения. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба осуществляется в основном в печени и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСТ могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось поражение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии иматиниба с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может повлечь ее дисфункцию.

Задержка жидкости

О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось примерно у 2,5% пациентов с впервые выявленной ХМЛ, которые применили иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность относительно пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с болезнями сердца

Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или с почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с какими-либо симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов; проводят меры для поддержания кровообращения и временно отменяют иматиниб. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались нечасто. До начала терапии следует тщательно оценить соотношение польза/риск терапии иматинибом в популяции ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с перестройкой гена PTFP, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентов с ГЭС/ХЭЛ и пациентов с МДС/МПЗ с высоким уровнем эозинофилов до начала терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, выполнить им эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель (сопутствующая с иматинибом терапия) на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическим ГИСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например размер опухоли и ее локализация, нарушения свертываемости крови), которые увеличивали бы риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению является частью клинической картины и клинического течения ГИСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.

Дополнительно имелись сообщения о сосудистой эктазии астрального отдела желудка, как жидкой причине желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии иматинибом.

Лабораторные тесты

Во время терапии иматинибом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или в фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, которые применяют иматиниб, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, который связывается с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети
Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей препубертатного возраста, которые получали иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

У взрослых и детей эффективность препарата оценивается на основе данных о частоте ответов общей гематологической и цитогенетической выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты ответов гематологической и цитогенетической выживаемости при Ph+ОЛЛ, МДС/МПЗ, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективных ответов у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выпирающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения иматиниба пациентам с МДС/МПЗ, ассоциированными с перестройкой гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, которые доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводилось.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет никаких соответствующих данных по применению препарата беременным женщинам. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, но потенциальный риск для плода неизвестен. Не следует применять во время беременности, за исключением жизненных показаний. В случае необходимости применения при беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные контрацептивные средства во время лечения.

Кормление грудью.

Может проникать в грудное молоко. Поэтому женщинам, которые принимают иматиниб, необходимо прекратить кормление грудью.

Фертильность.

В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не повышалась. Исследование с участием пациентов, получающих иматиниб для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния иматиниба на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями и злокачественными опухолями.

Препарат принимают внутрь во время еды, запивая большим количеством воды для минимизации риска желудочно-кишечных осложнений. Препарат в дозах 400-600 мг применяют 1 раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов (в т. ч. детей), которые не могут проглотить таблетку, покрытую пленочной оболочкой, ее можно измельчить и размешать в 1 стакане воды или яблочного сока. Суспензию следует сразу выпить до расслаивания.

Дозы при ХМЛ у взрослых пациентов.

Рекомендуемая доза для пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ) в хронической фазе составляет 400 мг/сут, для пациентов в фазе бластного криза и фазе акселерации – 600 мг/сут.

Хроническая фаза ХМЛ дифференцируется по следующим критериям: бластные формы 100х10⁹/л.

Фаза акселерации дифференцируется наличием одного из следующих показателей: бластные формы ≥15 %, но 9/л, не связанные с лечением.

Фаза бластного криза дифференцируется наличием бластов ≥30 % в крови и костном мозге или наличием некостномозговых болезней, за исключением гепатоспленомегалии.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект. Эффект от прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучен.

Вопрос о повышении дозы с 400 мг до 600 мг у пациентов с хронической фазой заболевания и с 600 мг до максимальной дозы 800 мг (назначают по 400 мг дважды в сутки) у пациентов в фазе акселерации или в фазе бластного криза может быть рассмотрен при условии отсутствия выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, которые не связаны с основным заболеванием, и при следующих состояниях: прогрессирование заболевания (на любой стадии), отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа, или отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии. Пациенты подлежат тщательному контролю после повышения дозы, так как повышается частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах.

Дозы при ХМЛ для детей.

Дозы для детей зависят от площади поверхности тела (мг/мВІ). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м2 в день (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать один раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема ‒ утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены с учетом опыта применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения препарата у детей в возрасте до 2 лет.

При отсутствии у детей серьезных побочных реакций и серьезных нарушений, связанных с лейкемией, нейтропенией или тромбоцитопенией, доза постепенно может увеличиваться с 340 мг/мВІ в день до 570 мг/мВІ в день (доза не должна превышать 800 мг) в следующих случаях: прогрессирование болезни (на любой стадии); отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии; потеря предварительно достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Пациенты подлежат тщательному контролю после повышения дозы, так как повышается частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах.

Дозы при остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ОЛЛ) для взрослых пациентов.

Рекомендуемая доза для пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) составляет 600 мг/сут. Пациенты должны подвергаться тщательному контролю на любой фазе болезни.

Схема лечения: эффективен и безопасен в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазе индукции, консолидации, при поддерживающей химиотерапии для взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ). Продолжительность лечения может изменяться при применении различных программ лечения, но более длительная экспозиция имела более выраженный результат.

У взрослых пациентов с рецидивом заболевания или если Ph⁺-ОЛЛ трудно поддается лечению, применяют препарат в качестве монотерапии в дозе 600 мг/сут, что является безопасным и эффективным и может продолжаться, пока имеется прогрессирование заболевания.

Дозы при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (МДС/МПЗ).

Рекомендуемая доза для пациентов с МДС/МПЗ составляет 400 мг/сут.

Продолжительность лечения: на данное время завершено только одно клиническое исследование; лечение иматинибом продолжается до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дня - 60 месяцев).

Дозы при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ).

Рекомендуемая доза для пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/сут.

Увеличение дозы со 100 мг до 400 мг может рассматриваться для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточен.

Лечение следует продолжать, пока наблюдается улучшение состояния пациента.

Дозы при злокачественных опухолях стромы органов пищеварительного тракта.

Рекомендуемая доза для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта составляет 400 мг/сут.

Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг в сутки может рассматриваться для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточен.

Продолжительность лечения. Лечение пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта следует продолжать, пока заболевание прогрессирует. Медиана продолжительности лечения составляет 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Рекомендуемая доза для адьювантной терапии взрослых пациентов при резекции ГИСТ составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Длительность лечения в ходе клинических исследований, которые проводились с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозы при неоперабельной выпирающей дерматофибросаркоме (DFSP).

Рекомендуемая доза для пациентов с дерматофибросаркомой (DFSP) составляет 800 мг/сут.

Коррекция дозы при появлении побочных реакций.

Негематологические побочные реакции.

Если при терапии появляются тяжелые негематологические побочные реакции, лечение следует прекратить до выяснения причин возникновения реакций. Позже лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущей дозировке.

При уровне билирубина, более чем в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы, или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, следует прекратить терапию до снижения уровня билирубина 2/сут.

Гематологические побочные реакции.

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1.

Таблица 1

Печеночная недостаточность. Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой дозе 400 мг. Если схема лечения допускает, дозу можно уменьшить.

                                                                                                                               Таблица 2

Классификация печеночной недостаточности

ВГН – верхняя граница нормы.

АСТ – аспартатаминотрансфераза.

Почечная недостаточность.

Пациентам с нарушением функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста фармакокинетика не исследовалась. В клинических исследованиях, включавших 20 % пациентов старше 65 лет, различий в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Поэтому специальные рекомендации относительно дозирования препарата для лиц пожилого возраста отсутствуют.

Дети.
Нет опыта применения препарата детям с ХМЛ младше 2 лет. Опыт лечения детей с Ph+ОЛЛ ограничен, а с MДС/MПЗ, выпирающей дерматофибросаркомой (DESP), ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ - очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MДС/MПЗ, DESP, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований не установлены. Опубликованные в настоящее время данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Передозировка

Данные о превышении терапевтических доз ограничены. В случае передозировки больного нужно обследовать и лечить симптоматически.

Передозировка у взрослых.

У больных, получивших дозу от 1200 мг до 1600 мг (длительность применения колебалась от 1 до 10 дней), имели место: тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, повышенная утомляемость, мышечный спазм, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

У больных, которые применяли дозу от 1800 мг до 3200 мг (до 3200 мг каждый день в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня билирубина, желудочно-кишечная боль.

У больных, которые применяли дозу 6400 мг (однократно), сообщалось об одном случае, при котором у пациента наблюдалась тошнота, рвота, боль в животе, пирексия, отек лица, уменьшение количества нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.

У больных, которые применяли дозу от 8 г до 10 г (однократно), сообщалось о рвоте и желудочно-кишечной боли.

Передозировка у детей.

У больного мальчика 3-х лет, который принял дозу 400 мг, имели место тошнота, рвота, диарея и анорексия, у второго мальчика 3-х лет, который принял дозу 980 мг, отмечалось снижение количества лейкоцитов и диарея.

В случае передозировки пациент нуждается в наблюдении и соответствующем симптоматическом лечении.

Побочные реакции

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих препаратов.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на препарат, наблюдалось в 2,4 % впервые диагностированных пациентов, у 4 % пациентов в поздней хронической фазе при неэффективности терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5 % пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСТ исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4 % пациентов.

Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями у 7 (5%) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 в соответствии с общими токсикологическими критериями (СТС), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Место размещения опухоли ЖКТ может быть источником ЖК-кровотечений. ЖКТ и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥ 10 %) сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым при всех исследованиях и описывался преимущественно как параорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или уменьшения дозы иматиниба.

При применении иматиниба в сочетании с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph⁺-ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось ранее, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph⁺-ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph⁺-ОЛЛ был очень ограниченным, однако новой информации о безопасности выявлено не было.

Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временного приостановления приема иматиниба или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако порой эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальный исход (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,

Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3.

Таблица 3

* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные побочные эффекты, которые наблюдались во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследованиях применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенного размера, не всегда возможно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

¹О пневмонии чаще сообщалось у пациентов с трансформируемой ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

²О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

³На основе расчета пациенто-лет, нарушение функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с трансформируемой ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

⁴Ощущение прилива крови чаще наблюдалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) - у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и трансформируемой ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

⁵О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и пациентов с трансформируемой ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем у пациентов с хронической ХМЛ.

^{6 + 7}Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

⁸Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

⁹Костно-скелетные боли и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

¹⁰Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность, иногда с выраженной симптоматикой, наблюдалась в ходе доклинических и клинических исследований. Наблюдалось повышение уровней трансаминаз, редко - повышение уровня билирубина. Симптомы появлялись в течение первых двух месяцев лечения, хотя в некоторых случаях - на 6-12 месяце лечения, и обычно исчезали через 1-4 недели после прекращения лечения.

Отклонение от нормы в результатах лабораторного обследования

Общий анализ крови

При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях по свидетельству высокой частоты при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследования фазы I). Однако следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН 9/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов 9/л) была в 4-6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59-64 % и 44 -63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковыми у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7 % нейтропения и 8,9 % тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АКН 9/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов 9/л) наблюдались у 3,6 % и

В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями анемия степени 3 или 4 обнаружена у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно и, по крайней мере, у некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 - у 0,7 % пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови

Выраженное повышение уровня трансаминаз (

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из которых имели фатальный результат, в том числе у одного пациента, который применял высокие дозы парацетамола.

Срок годности

3 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в нeдocтyпнoм для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке из картона.

Категория отпускa.

Порецепту.

Производитель

Ремедика ООО.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ул. Ахарнон, Лимассол Индустриал Эстате, 3056 Лимассол, Кипр (здание 1 - главное, здание 2 - пенициллины, здание 4 - цефалоспорины, здание 5 - противоопухолевые/гормоны, здание 10 - противоопухолевые).

Заявитель.

АО «Гриндекс».

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505.

Эл.почта: grindeks@grindeks.lv