Мидиана

Склад

діючі речовини: дроспіренон, етинілестрадіол;

1 таблетка містить дроспіренону 3 мг, етинілестрадіолу 0,03 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, повідон К-25, магнію стеарат;

оболонка: Опадрай ІІ білий (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, лецитин (соєвий)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «G63» з одного боку, інша сторона без гравіювання. Діаметр близько 6 мм.

Фармакотерапевтична група

Гормональні контрацептиви для системного застосування. Код АТХ G03A A12.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Контрацептивний ефект таблеток Мідіана грунтується на взаємодії різних факторів, найважливішими з яких є гальмування овуляції і зміна ендометрія.

Мідіана, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, − це комбінований оральний контрацептив, що містить етинілестрадіол і прогестоген дроспіренон. У терапевтичній дозі дроспіренон також володіє антиандрогенними і слабкими антимінералокортикоїдними властивостями. Він позбавлений будь-якої естрогенної, глюкокортикоїдної та антиглюкокортикоїдної активності. Це забезпечує дроспіренону фармакологічний профіль, вкрай схожий на природний натуральний гормон прогестерон.

Слабкі антимінералокортикоїдні властивості таблеток Мідіана призводять до слабкого антимінералокортикоїдного ефекту.

Фармакокінетика.

Дроспіренон

Всмоктування. При пероральному прийомі дроспіренон швидко і майже повністю абсорбується. Максимальна концентрація активної речовини в сироватці крові, що дорівнює 37 нг/мл, досягається через 1-2 години після одноразового прийому. Під час одного циклу прийому максимальна рівноважна концентрація дроспіренону в сироватці крові становить приблизно 60 нг/мл і досягається через 7-14 годин. Біодоступність коливається від 76 % до 85 %. Прийом їжі не впливає на біодоступність дроспіренону.

Розподіл. Після перорального прийому спостерігається двофазове зниження рівня дроспіренону в сироватці крові, яке характеризується періодом напіввиведення 1,6±0,7 години і 27,0±7,5 години відповідно. Дроспіренон зв’язується із сироватковим альбуміном та не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві гормони (ГЗСС), або кортикостероїд-глобуліном (КСГ). Тільки 3-5 % від загальної сироваткової концентрації активної речовини являє собою вільний гормон. Індуковане етинілестрадіолом підвищення ГЗСС не впливає на зв'язування дроспіренону білками сироватки крові. Середній уявний об’єм розподілу становить 3,7±1,2 л/кг.

Метаболізм. Після перорального прийому дроспіренон екстенсивно метаболізується. Більшість метаболітів у плазмі крові представлені кислотними формами дроспіренону, отриманими при відкритті лактонового кільця, та 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфатом, які утворюються без залучення системи Р450. За даними досліджень, in vitro дроспіренон метаболізується при малій участі цитохрому Р450 3А4. В умовах in vitro була відзначена здатність лікарського засобу пригнічувати активність даного ізоферменту, а також ізоферментів системи цитохрому P450 1A1, 2C9 і 2C19.

Виведення. Швидкість метаболічного кліренсу дроспіренону в сироватці крові становить 1,5±0,2 мл/хв/кг. Дроспіренон виділяється лише у слідових кількостях у незміненому стані. Метаболіти дроспіренону екскретуються з фекаліями і сечею у співвідношенні приблизно 1,2:1,4. Період напіввиведення для виведення метаболітів із сечею та калом становить приблизно 40 годин.

Рівноважна концентрація. Під час одного циклу лікування максимальна рівноважна концентрація дроспіренону в сироватці крові (приблизно 70 нг/мл) досягається через 8 днів застосування. Концентрація дроспіренону в сироватці крові збільшується приблизно в 3 рази внаслідок існуючого співвідношення кінцевого періоду напіввиведення та інтервалу дозування, що використовується.

Етинілестрадіол.

Всмоктування. Етинілестрадіол після перорального прийому швидко і практично повністю абсорбується. Максимальна концентрація в сироватці крові після одноразового прийому 30 мкг досягається через 1-2 години і становить приблизно 100 пг/мл. Етинілестрадіол піддається екстенсивному ефекту першого проходження через печінку з високою індивідуальною варіабельністю. Абсолютна біодоступність становить приблизно 45 %.

Розподіл. Виражений об’єм розподілу становить приблизно 5 л/кг, зв’язок з білками плазми крові − приблизно 98 %. Етинілестрадіол індукує синтез ГЗСС і КСГ у печінці. При щоденному прийомі 30 мкг етинілестрадіолу плазмова концентрація ГЗСС підвищується з 70 до приблизно 350 нмоль/л. Етинілестрадіол у невеликих кількостях проникає у грудне молоко (приблизно 0,02 % від дози).

Метаболізм. Етинілестрадіол повністю метаболізується (кліренс становить 5 мл/хв/кг).
Виведення. Етинілестрадіол практично не виводиться у незміненому стані. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться з сечею і жовчю у співвідношенні 4:6. Період напіввиведення для метаболітів становить приблизно 1 добу. Елімінаційний період напіввиведення становить 20 годин.

Рівноважна концентрація. Стан рівноважної концентрації досягається протягом другої половини циклу лікування, причому рівень етинілестрадіолу в сироватці крові акумулюється з кратністю приблизно 1,4-2,1.

Окремі категорії населення.

Вплив на функцію нирок. Рівноважний рівень дроспіренону в сироватці у жінок з легким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну 50-80 мл/хвилину) був порівнянний з таким у жінок з нормальною функцією нирок (> 80 мл/хвилину). Рівень дроспіренону у сироватці крові в середньому був на 37 % вищий у жінок із середнім ступенем ниркової недостатності (CLcr = 30-50 мл/хвилину) порівняно з таким у жінок з нормальною функцією нирок. Терапія дроспіренону добре переносилася жінками і з легким, і з середнім ступенем ниркової недостатності.

Лікування дроспіреноном не мало клінічно значущого впливу на концентрацію калію в сироватці крові.

Вплив на функцію печінки. У жінок з помірною печінковою недостатністю (клас В за системою Чайлда-П’ю) крива залежності середньої концентрації у плазмі крові від часу відповідала такій у жінок з нормальною функцією печінки. Значення C_max, що спостерігаються у фазі абсорбції і розподілу, були однаковими. Під час закінчення фази розподілу зниження концентрації дроспіренону було приблизно в 1,8 раза вище у людей з помірною печінковою недостатністю порівняно з людьми з нормальною функцією печінки.

Кліренс однієї дози після перорального прийому у добровольців з помірною печінковою недостатністю був приблизно знижений на 50 % порівняно з людьми з нормальною функцією печінки.

Зазначене зменшення кліренсу дроспіренону у добровольців з помірною нирковою недостатністю не призводить до будь-яких значущих розходжень щодо концентрації калію в сироватці крові.

Навіть при діабеті та одночасному лікуванні спіронолактоном (два чинники, які можуть спровокувати гіперкаліємію у пацієнта) не відзначалося збільшення концентрації калію в сироватці крові вище верхньої межі норми.

Можна зробити висновок, що комбінація дроспіренон/етинілестрадіол добре переноситься пацієнтами з помірною печінковою недостатністю (клас В за системою Чайлда-П’ю).
Етнічні групи. Проводили вивчення фармакокінетики після прийому однієї дози та великої кількості доз дроспіренону та етинілестрадіолу на молодих здорових жінках європейської та азіатської рас. Клінічно значущих відмінностей відзначено не було.

Клінічні характеристики

Показання

Оральна контрацепція.

Протипоказання

Комбіновані гормональні контрацептиви (КГК) не застосовувати у разі наявності одного з нижчезазначених станів або захворювань. У разі, якщо будь-який із цих станів або захворювань виникає вперше під час застосування КГК, прийом препарату слід негайно припинити.

Комбіновані гормональні контрацептиви (КГК) не слід застосовувати при наявності таких станів:

- встановлена підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого з допоміжних речовин препарату;

- підвищена чутливість до арахісу або сої;

- наявність ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ):

• наявність венозної тромбоемболії в даний час (застосування антикоагулянтів) або в анамнезі (наприклад, тромбоз глибоких вен або тромбоемболія легеневої артерії);
• встановлена ​​спадкова або набута схильність до розвитку венозної тромбоемболії, наприклад резистентність до аргоноплазмової коагуляції (АПК) (включаючи фактор V Лейдена), недостатність анти тромбіну-III, недостатність протеїну С, недостатність протеїну S;
• велике хірургічне втручання з тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);
• високий ризик розвитку венозної тромбоемболії внаслідок наявності множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»);

- наявність ризику артеріальної тромбоемболії (АТЕ):

· наявність артеріальної тромбоемболії в даний час або в анамнезі (наприклад, інфаркт міокарда) або продромальний стан (наприклад, стенокардія);

· наявність або вказівка в анамнезі на цереброваскулярні захворювання (інсульт) або продромальний стан (транзиторна ішемічна атака);

· встановлена спадкова або придбана схильність до розвитку артеріальної тромбоемболії, наприклад гіпергомоцистеїнемія і наявність антифосфоліпідних антитіл (антикардіоліпінові антитіла, вовчаковий антикоагулянт);

· мігрень з локальними неврологічними симптомами в анамнезі;

· високий ризик артеріальної тромбоемболії внаслідок наявності множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або наявність одного з наступних серйозних факторів ризику:

- цукровий діабет із судинними ускладненнями;

- тяжка артеріальна гіпертензія;

- виражена дисліпопротеїнемія;

- наявність або вказівка в анамнезі тяжких захворювань печінки, поки показники функції печінки не повернуться до норми;

- панкреатит, наявний або анамнезі, пов'язаний з тяжкою гіпертригліцеридемією;

- ниркова недостатність тяжкого ступеня або гостра ниркова недостатність;

- наявність або вказівка в анамнезі пухлин печінки (доброякісних або злоякісних);

- відомі або підозрювані злоякісні пухлини (наприклад, статевих органів або молочних залоз), які є залежними від статевих гормонів;

- вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології;

- підтверджена вагітність або підозра на вагітність.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив інших лікарських засобів на препарат Мідіана.

Взаємодії можливі з лікарськими засобами, що індукують мікросомальні ферменти. Це призводить до збільшення кліренсу статевих гормонів, що у свою чергу спричиняє зміни характеру менструальної кровотечі та/або втрати ефективності контрацептива.

Терапія

Індукція ензимів може бути виявлена через декілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів загалом спостерігається через декілька тижнів. Після відміни лікування індукція ферментів може тривати близько 4 тижнів.

Короткострокове лікування

Жінки, які приймають лікарські засоби, що індукують ферменти, мають тимчасово використовувати бар’єрний метод або інший метод контрацепції додатково до КГК. Бар’єрний метод слід застосовувати протягом усього терміну лікування відповідним препаратом і ще протягом 28 днів після припинення його застосування.

Якщо терапія розпочинається у період застосування останніх таблеток КГК з упаковки, то прийом таблеток з наступної упаковки КГК слід розпочати одразу після попередньої без звичного інтервалу без застосування таблеток.

Довгострокове лікування

Жінкам при довгостроковій терапії діючими речовинами, що індукують ферменти печінки, рекомендується бар’єрний або інший відповідний негормональний метод контрацепції.

Нижчезазначені взаємодії були зафіксовані згідно з опублікованими даними.

Діючі речовини, що збільшують кліренс КГК (зниження ефективності КГК через індукцію ферментів), наприклад:

барбітурати, бозентан, карбамазепін, фенітоїн, примідон, рифампіцин; препарати, що застосовуються при ВІЛ-інфекції: ритонавір, невірапін та ефавіренц; також, можливо, фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, топірамат і рослинні лікарські засоби, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum).

Діючі речовини з непостійним впливом на кліренс КГК

При одночасному застосуванні з КГК велика кількість комбінацій інгібіторів ВІЛ-протеази та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, включаючи комбінації з інгібіторами вірусу гепатиту С (ВГС), можуть підвищувати або знижувати концентрації естрогену або прогестинів у плазмі крові. Сукупний вплив таких змін може бути клінічно значущим у деяких випадках.

Тому для виявлення потенційних взаємодій та будь-яких інших рекомендацій слід ознайомитися з інформацією щодо медичного застосування лікарського засобу для лікування ВІЛ/ВГС, що приймається одночасно. При наявності будь-яких сумнівів жінкам додатково слід використовувати бар’єрний метод контрацепції при терапії інгібіторами протеази або інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази.

Діючі речовини, що знижують кліренс КГК (інгібітори ферментів).

Клінічна значущість потенційної взаємодії з інгібіторами ферментів залишається нез’ясованою.

Одночасне застосування сильних інгібіторів CYP3A4 може підвищити плазмові концентрації естрогену або прогестину, або обох компонентів.

У дослідженні багаторазових доз комбінації дроспіренон (3 мг/добу)/етинілестрадіол
(0,002 мг/добу) та сильного інгібітора CYP3A4 кетоконазолу, що застосовувався одночасно, протягом 10 днів збільшувалося значення AUC_(0-24h) дроспіренону та етинілестрадіолу у
2,7 та 1,4 раза відповідно.

Еторикоксиб у дозах від 60 мг/добу до 120 мг/добу продемонстрував підвищення плазмових концентрацій етинілестрадіолу у 1,4-1,6 раза відповідно при одночасному застосуванні з комбінованим гормональним контрацептивом, що містить 0,035 мг етинілестрадіолу.

Вплив Мідіани на інші лікарські засоби.

Комбіновані оральні контрацептиви можуть впливати на метаболізм інших препаратів. З огляду на це, можуть змінювати концентрації діючих речовин у плазмі та тканинах − як підвищувати (наприклад, циклоспорин), так і знижувати (наприклад, ламотриджин).

На основі інгібування in vitro і взаємодії in vivo у жінок-добровольців, які застосовували омепразол, симвастатин і мідазолам як субстрати-маркери, вплив дроспіренону в дозі 3 мг на метаболізм інших лікарських засобів малоймовірний.

Клінічні дані свідчать про те, що етинілестрадіол пригнічує кліренс субстратів CYP1A2, що, у свою чергу, спричиняє слабке (наприклад, теофілін) або помірне (наприклад, тизанідин) підвищення їх плазмових концентрацій.

Інші взаємодії.У пацієнтів без ниркової недостатності одночасне призначення дроспіренону та інгібіторів АПФ або нестероїдних протизапальних засобів не чинить істотного впливу на рівень калію в сироватці крові. Однак одночасне застосування Мідіани та антагоністів альдостерону чи калійзберігаючих діуретиків не вивчали. У цьому випадку необхідно дослідження рівня калію в сироватці крові протягом першого циклу прийому препарату (див. також розділ «Особливості застосування»).

Примітка: для встановлення потенційної можливості взаємодії з лікарськими засобами, які одночасно призначаються з КПК, рекомендується ознайомитися з інструкціями для медичного застосування цих препаратів.

Лабораторні дослідження.Приймання контрацептивів може впливати на результати окремих лабораторних тестів, включаючи біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз і нирок, а також рівні транспортних білків плазми, таких як кортикостероїдзв’язуючий глобулін і фракції ліпідів/ліпопротеїнів, показники вуглеводного обміну та фібринолізу. Зміни зазвичай відбуваються у межах норми лабораторних норм.

Внаслідок своєї невеликої антимінералокортикоїдної активності дроспіренон підвищує активність реніну та альдостерону плазми крові.

Особливості застосування

У разі наявності будь-якого із зазначених нижче станів/факторів ризику слід ретельно зважувати потенційний ризик та очікувану користь від застосування КПК в кожному індивідуальному випадку і обговорити його з жінкою до того, як вона вирішить почати прийом препарату.

При загостренні, посиленні або першому виникненні будь-якого із зазначених нижче станів або факторів ризику жінці рекомендується звернутися до лікаря, який може прийняти рішення про необхідність відміни препарату.

У разі підозрюваної або підтвердженої ВТЕ або АТЕ слід припинити застосування КГК. Якщо розпочата антикоагулянтна терапія, слід забезпечити альтернативну адекватну контрацепцію через тератогенний вплив антикоагулянтів (кумарини).

Порушення з боку системи кровообігу.

Ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ).

На тлі застосування будь-якого КГК збільшується ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) порівняно з відсутністю застосування.

Застосування препаратів, що містять левоноргестрел, норгестімат або норетистерон, пов’язані з найменшим ризиком виникнення ВТЕ. Для інших препаратів, наприклад, Мідіана, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, даний ризик може бути в два рази вищим. Рішення про застосування препарату, який не належить до групи препаратів з найменшим ризиком розвитку ВТЕ, має бути прийняте тільки після обговорення з жінкою в доступній для неї формі ризику виникнення ВТЕ на тлі застосування препарату Мідіана, впливу наявних у неї факторів ризику на рівень даного ризику і повідомлення про те, що ризик виникнення ВТЕ є найвищим у перший рік застосування препарату. Є дані, які вказують на те, що ризик збільшується при повторному застосуванні КГК після перерви тривалістю від 4 тижнів і більше.

Серед жінок, які не застосовують КГК і не є вагітними, частота виникнення ВТЕ становить приблизно 2 випадки на 10000 жінок на рік. Однак у будь-якої окремо взятої жінки рівень ризику може бути значно вищим, залежно від наявних у неї основних факторів ризику (див. нижче).

Згідно з оцінками, частота розвитку ВТЕ серед жінок, які застосовують КГК, що містять дроспіренон, становить 9-12 випадків на 10000 жінок на рік, що можна порівняти з

6 випадками у жінок, які застосовують КГК, що містять левоноргестрел.

В обох випадках зареєстрована кількість випадків ВТЕ в рік менше очікуваної кількості випадків у період вагітності або в післяпологовому періоді.

Венозна тромбоемболія призводить до летального результату в 1-2 % випадків.

Описані надзвичайно рідкісні випадки тромбозу інших кровоносних судин, наприклад, артерій і вен печінки, нирок, мезентеріальних судин, ниркових або ретинальних вен та артерій у жінок, які застосовують комбіновані протизаплідні засоби.

Фактори ризику розвитку ВТЕ.

На тлі застосування КГК ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень може значно збільшуватися у жінок з додатковими факторами ризику, особливо при наявності множинних факторів ризику (див. таблицю).

Препарат Мідіана протипоказаний жінкам з наявністю множинних факторів ризику, на підставі яких її можна віднести до групи високого ризику розвитку венозного тромбозу (див. розділ «Протипоказання»). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку ВТЕ. КГК не слід призначати, якщо співвідношення користь/ризик оцінюється як негативний (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця. Фактори розвитку ВТЕ.

Єдиної думки відносно можливої ролі варикозного розширення вен і поверхневого тромбофлебіту у виникненні або прогресуванні венозного тромбозу немає.

Слід також враховувати, що ризик тромбоемболічних ускладнень збільшується у період вагітності та у перші 6 тижнів після пологів (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Симптоми ВТЕ (тромбозу глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії)

У разі виникнення відповідних симптомів жінці слід терміново звернутися за медичною допомогою, а також інформувати лікаря, що вона приймає КГК.

Симптоми тромбозу глибоких вен (ТГВ) можуть включати в себе:

- односторонній набряк ноги та/або стопи або уздовж вени на нозі;

- біль або хвороблива чутливість в нозі, яка може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі;

- підвищене почуття тепла в ураженій нозі; червона або знебарвлена шкіра на нозі.

Симптоми емболії легеневої артерії (EЛА) можуть включати в себе:

- раптовий напад задишки з невідомої причини або прискореного дихання;

- раптовий кашель, який може супроводжуватися кровохарканням;

- раптовий біль у грудній клітці;

- переднепритомний стан або запаморочення;

- швидке або нерегулярне серцебиття.

Деякі з цих симптомів (наприклад задишка, кашель) є неспецифічними і можуть бути неправильно тлумачені, як більш поширені або менш тяжкі симптоми (наприклад, інфекції дихальних шляхів).

Інші ознаки оклюзії судин можуть включати: раптовий біль, набряк, гострий живіт і незначне знебарвлення кінцівок у синій колір.

Якщо оклюзія відбувається в судинах ока, симптоми можуть варіюватися від безболісної нечіткості зору, яка може прогресувати до втрати зору. Іноді втрата зору розвивається майже миттєво.

Ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (ATE).

Епідеміологічні дослідження виявили, що з застосуванням КГК підвищується ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (інфаркт міокарда) або порушення мозкового кровообігу (наприклад транзиторна ішемічна атака, інсульт). Артеріальні тромбоемболічні ускладнення можуть призводити до летальних наслідків.

Фактори ризику розвитку АТЕ.

Ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень або гостре порушення кровообігу головного мозку (інсульт) збільшується у жінок, які застосовують КГК, з факторами ризику, описаними в таблиці. Препарат Мідіана протипоказаний, якщо у жінки є один серйозний або декілька факторів ризику розвитку ATE, на основі яких ії можливо віднести до групи високого ризику розвитку артеріального тромбозу (див. розділ «Протипоказання»). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку АТЕ. КГК не слід призначати, якщо співвідношення користь/ризик оцінюється як негативний (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця. Фактори розвитку АТЕ.

Симптоми ATE

У разі виникнення відповідних симптомів жінці слід терміново звернутися за медичною допомогою, а також інформувати лікаря, що вона приймає КГК.

Симптоми гострого порушення кровообігу головного мозку (інсульт) можуть включати в себе:

- раптове оніміння обличчя, руки або ноги, особливо з одної сторони тіла;

- раптові проблеми при ходьбі, запаморочення, втрата рівноваги або координації;

- раптова сплутаність свідомості, проблеми з мовленням або сприйняттям;

- раптові проблеми з зором одного або обох очей;

- несподівано сильний або тривалий головний біль без визначеної причини;

- втрата свідомості або непритомність з або без судом.

Тимчасові симптоми вказують на транзиторну ішемічну атаку (ТІА).

Симптоми інфаркту міокарда (ІМ) можуть включати в себе:

- біль, дискомфорт, тиск, тяжкість, відчуття здавлювання або розпирання в грудях, руці або нижче грудини;

- дискомфорт з іррадіацією в спину, щелепу, горло, руки, живіт;

- відчуття переповненості шлунка, порушення травлення або задуха;

- пітливість, нудота, блювання і запаморочення;

- сильна слабкість, неспокій, або задишка;

- швидке або нерегулярне серцебиття.

Пухлини.

Найважливішим фактором ризику розвитку раку шийки матки є інфікування вірусом папіломи людини. Результати деяких епідеміологічних досліджень вказують на додаткове підвищення ризику розвитку раку шийки матки при тривалому застосуванні КГК (більше

5 років), проте це твердження все ще суперечливе, оскільки остаточно не з'ясовано, наскільки результати досліджень враховують супутні фактори ризику, наприклад, дослідження на рак шийки матки та статеву поведінку, включаючи використання бар'єрних методів контрацепції.

Метааналіз на підставі 54 епідеміологічних досліджень вказує на незначне підвищення відносного ризику (ВР = 1,24) розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовують КГК. Цей підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після закінчення застосування КГК. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається рідко, збільшення кількості випадків діагностики раку молочної залози у жінок, які застосовують нині або нещодавно застосовували КГК, є незначним щодо рівня загального ризику раку молочної залози. Результати цих досліджень не надають доказів існування причинного взаємозв’язку. Підвищення ризику може бути зумовлене як більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, які застосовують КГК, так і біологічною дією КГК або поєднанням обох факторів. Відзначено тенденцію, що рак молочної залози, виявлений у жінок, які коли-небудь приймали КГК, клінічно менш виражений, ніж у тих, хто ніколи не вживав КГК.

У рідкісних випадках у жінок, які застосовують КГК, спостерігалися доброякісні, а ще рідше − злоякісні пухлини печінки. В окремих випадках ці пухлини спричиняли небезпечну для життя внутрішньочеревну кровотечу. У разі виникнення скарг на сильний біль в епігастральній ділянці, збільшення печінки або ознаки внутрішньочеревної кровотечі при диференціальній діагностиці слід враховувати можливість наявності пухлини печінки у жінок, які приймають КГК. Злоякісні пухлини можуть бути небезпечними для життя чи призводити до летального наслідку.

Інші стани.

Прогестероновий компонент препарату Мідіана є антагоністом альдостерону із калійсберегаючими властивостями. У більшості випадків не відзначається збільшення вмісту калію в сироватці крові. Тим не менше, в клінічному дослідженні у деяких пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції нирок і супутнім застосуванням калійзберігаючих лікарських препаратів при прийомі дроспіренону відбувалося невелике збільшення вмісту калію в сироватці крові. Таким чином, рекомендується контролювати вміст калію в сироватці крові у першому циклі прийому препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю та у пацієнтів зі значеннями вмісту калію до лікування на рівні верхньої межі норми, а також у випадках одночасного призначення лікарських препаратів, що затримують калій в організмі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Жінки з гіпертригліцеридемією, які мають це порушення в сімейному анамнезі, належать до групи ризику розвитку панкреатиту при застосуванні КГК.

Хоча незначне підвищення артеріального тиску було описано у багатьох жінок, які приймають КГК, клінічно значуще підвищення артеріального тиску є поодиноким явищем. Лише в цих рідкісних випадках необхідне негайне припинення приймання КГК. Якщо під час застосування КГК у випадках існуючої раніше артеріальної гіпертензії значення артеріального тиску крові постійно підвищені або значне підвищення артеріального тиску адекватно не відповідає на гіпотензивну терапію, прийом КГК слід припинити. У разі необхідності приймання КГК може бути продовжено, якщо за допомогою гіпотензивної терапії досягнуті норми артеріального тиску.

Повідомлялося про виникнення або загострення зазначених нижче захворювань у період вагітності та при застосуванні КГК, але їх взаємозв'язок із застосуванням КГК не є остаточно з'ясованим: жовтяниця та/або свербіж, пов'язаний з холестазом; утворення каменів у жовчному міхурі; порфірія; системний червоний вовчак; гемолітико-уремічний синдром; хорея Сиденгама; герпес вагітних; втрата слуху, пов'язана з отосклерозом.

У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть спричинити або посилити симптоми ангіоневротичного набряку.

Метаболізм стероїдних гормонів може бути слабким у пацієнтів із порушенням функції печінки. Гострі або хронічні розлади функції печінки можуть потребувати припинення застосування КГК, поки показники функції печінки не повернуться у межі норми та причинний зв'язок із КГК був виключений.

При рецидиві холестатичної жовтяниці та/або свербіжу, який спричинений холестазом, що раніше виникали у період вагітності або попереднього застосування статевих гормонів, приймання КПК слід припинити.

Хоча КПК можуть впливати на периферичну інсулінорезистентність і толерантність до глюкози, немає даних щодо потреби змінювати терапевтичний режим у жінок з діабетом, які приймають низькодозовані КПК (що містять ≤ 0,05 мг етинілестрадіолу). Проте жінки, які страждають на цукровий діабет, повинні ретельно обстежуватися протягом застосування КГК, особливо на початку лікування.

Випадки загострення ендогенної депресії, епілепсії, хвороби Крона та виразкового коліту також спостерігалися під час застосування КГК.

Іноді може виникати хлоазма, особливо у жінок з хлоазмою вагітних в анамнезі. Жінки, схильні до виникнення хлоазми, повинні уникати дії прямих сонячних променів або ультрафіолетового опромінювання під час приймання КГК.

Цей лікарський препарат містить 48,17 мг лактози в одній таблетці. Препарат не слід приймати пацієнткам з рідкими спадковими захворюваннями, такими як непереносимість лактози або порушеннями всмоктування глюкози-галактози.

1 таблетка цього лікарського препарату містить 0,07 мг соєвого лецитину. Даний препарат не слід приймати пацієнткам з гіперчутливістю до арахісу або сої.

Медичне обстеження.

Перед початком застосування КПК або повторного застосування препарату Мідіана необхідно ретельно вивчити анамнез пацієнтки, включаючи сімейний, пройти медичне обстеження і виключити вагітність. Слід виміряти артеріальний тиск, провести об’єктивне дослідження, беручи до уваги протипоказання (див. розділ «Протипоказання»), та особливі вказівки і запобіжні заходи (див. розділ «Особливості застосування»). Важливо звернути увагу жінок на ризик виникнення венозного і артеріального тромбозу, включаючи ризик застосування препарату Мідіана, порівняно з іншими КГК, на симптоми ВТЕ і АТЕ, а також на встановлені фактори ризику та здійснювані дії у разі підозри на розвиток тромбозу.

Необхідно, щоб пацієнтка уважно прочитала інструкцію для медичного застосування та дотримувалася зазначених у ній рекомендацій. Частота і характер оглядів повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної жінки.

Слід попередити, що пероральні контрацептиви не захищають від ВІЛ-інфекції (СНІДу) та інших захворювань, що передаються статевим шляхом.

Зниження ефективності.

Ефективність КГК може знижуватися у випадку пропуску таблеток, розладів з боку шлунково-кишкового тракту або одночасного прийому інших лікарських засобів.

Контроль циклу.

При прийомі КГК можуть спостерігатися міжменструальні кровотечі (мажучі кров'янисті виділення або проривні кровотечі), особливо протягом перших місяців застосування препарату. Враховуючи це, обстеження при появі будь-яких нерегулярних кровотеч слід проводити тільки після періоду адаптації організму до препарату, що становить приблизно три цикли. Якщо після 3 менструальних циклів такі кровотечі продовжуються, їх слід вважати серйозними.

Якщо нерегулярні кровотечі продовжуються або трапляються після декількох нормальних циклів, необхідно розглянути питання про негормональні причини і провести відповідні діагностичні заходи для виключення злоякісних новоутворень або вагітності. Вони можуть включати кюретаж.

У деяких жінок може не настати менструальна кровотеча під час перерви у прийомі КПК. Якщо КГК приймали згідно з вказівками, описаним у розділі «Спосіб застосування та дози», то вагітність малоймовірна. Проте, якщо застосування контрацептиву здійснювалося нерегулярно до відсутності першої кровотечі відміни або якщо менструальна кровотеча відсутня протягом двох циклів, перед продовженням застосування КГК необхідно виключити вагітність.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Препарат протипоказаний для застосування у період вагітності.

У разі настання вагітності під час прийому Мідіани прийом препарату необхідно припинити негайно. Однак результати епідеміологічних досліджень не вказують на підвищення ризику появи вроджених вад у дітей, народжених від жінок, які приймали пероральні контрацептиви до вагітності, так само як і на існування тератогенної дії при ненавмисному прийомі пероральних контрацептивів на ранніх термінах вагітності. Таких досліджень з препаратом Мідіана не проводили.

У дослідженнях на тваринах були виявлені побічні ефекти у період вагітності та лактації. Грунтуючись на цих даних, не можна виключити побічних ефектів, пов'язаних з гормональним впливом поєднаних діючих речовин. Однак, виходячи з сукупного досвіду випадкового застосування КГК у період вагітності, даних про реальну побічну дію у людини отримано не було.

Доступні дані щодо застосування препарату Мідіана у період вагітності занадто обмежені, щоб можна було зробити висновок про відсутність негативних ефектів препарату на вагітність, здоров'я плода або новонародженого. До теперішнього часу не отримано значущих даних епідеміологічних досліджень.

При повторному призначенні препарату Мідіана слід враховувати високий ризик розвитку ВТЕ у післяпологовому періоді (див розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Період годування груддю.

Гормональні протизаплідні засоби можуть знижувати продуктування молока та його склад, а також у невеликій кількості проникають у материнське молоко, тому прийом цих препаратів під час годування груддю протипоказаний.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Вплив препарату на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами з підвищеним ризиком травматизму не вивчали.

Спосіб застосування та дози

Перорально.

Дозування.

Таблетки необхідно приймати щодня приблизно в один і той же час, у разі необхідності запиваючи невеликою кількістю рідини, у послідовності, зазначеній на блістерній упаковці. Необхідно приймати по 1 таблетці на добу протягом 21-го дня поспіль. Кожна наступна упаковка повинна починатися після семиденної перерви у прийомі таблеток, протягом якого зазвичай настає менструальноподібна кровотеча. Вона зазвичай починається через 2-3 дні після прийому останньої таблетки і може не закінчитися до початку прийому таблеток з наступної упаковки.

Як розпочати застосування препарату Мідіана.

Якщо гормональні контрацептиви у попередній період (минулий місяць) не застосовували. Прийом таблеток слід починати у перший день природного циклу жінки (тобто у перший день менструальної кровотечі).

Перехід з іншого комбінованого гормонального контрацептива (таблетки, вагінальне кільце або трансдермальний пластир). Бажано, щоб жінка почала прийом таблеток Мідіанана наступний день після прийому останньої активної таблетки попереднього КПК; у таких випадках прийом Мідіани не слід починати пізніше наступного дня після звичної перерви у прийомі таблеток або прийому неактивних таблеток попереднього протизаплідного засобу. При переході з вагінального кільця або трансдермального пластиру прийом Мідіани бажано ропочинати в день видалення попереднього засобу; у таких випадках прийом Мідіани слід розпочинати не пізніше запланованої процедури переходу.

Перехід з методу, який базується на застосуванні лише прогестогену («міні-пілі», ін’єкції, імпланти) або внутрішньоматкової системи з прогестагеном. Жінка може розпочати приймати препарат Мідіана у будь-який день після припинення прийому «міні-пілі» (у разі імпланта або внутрішньоматкової системи − в день їх видалення, у випадку ін'єкції − замість наступної ін'єкції). Однак у всіх випадках рекомендується додатково використовувати бар'єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів прийому препарату.

Після аборту в І триместрі вагітності. Приймання препарату слід розпочати негайно в той же день після операції. У такому випадку немає необхідності застосовувати додаткові засоби контрацепції.

Після пологів або аборту у ІІ триместрі вагітності. У випадку годування груддю див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Жінкам необхідно рекомендувати розпочинати прийом препарату Мідіана з 21-28-го дня після пологів або аборту у ІІ триместрі вагітності. Якщо жінка пізніше починає прийом таблеток, слід рекомендувати додатково використовувати бар'єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів прийому таблеток. Однак, якщо статевий акт уже відбувся, то перед початком застосування КГК слід виключити можливу вагітність або жінці слід дочекатися першої менструації.

Пропуск прийому таблетки.

Якщо запізнення у прийманні будь-якої таблетки не перевищує 12 годин, контрацептивна дія препарату не знижується. Пропущену таблетку треба прийняти одразу, як тільки це з'ясувалося. Наступну таблетку з цієї упаковки слід приймати у звичний час. Якщо запізнення з прийомом забутої таблетки перевищує 12 годин, контрацептивний захист може зменшитися.

У такому випадку необхідно керуватися двома основними правилами:

1. Перерва у прийманні таблеток ніколи не може становити більше 7 днів.

2. Адекватне пригнічення системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники досягається безперервним прийомом таблеток протягом 7 днів.

Відповідно до цього у повсякденному житті слід керуватися наступними рекомендаціями:

1-й тиждень

Жінка повинна прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього вона продовжує приймати таблетки у звичайний час. Крім того, протягом наступних 7 днів слід використовувати бар'єрний метод контрацепції, наприклад, презерватив. У разі, якщо у попередні 7 днів відбувся статевий акт, слід враховувати можливість настання вагітності. Чим більше таблеток пропущено і чим ближче перерва у прийомі препарату, тим вищий ризик вагітності.

2-й тиждень

Жінка повинна прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, як тільки згадає про пропуск, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього вона продовжує приймати таблетки у звичайний час. За умови, що жінка правильно приймала таблетки протягом 7 днів перед пропуском, немає необхідності застосовувати додаткові протизаплідні засоби. В іншому разі або при пропуску більше однієї таблетки рекомендується додатково використовувати бар'єрний метод контрацепції протягом 7 днів.

3-й тиждень

Вірогідність зниження контрацептивного ефекту значна через майбутню перерву прийому таблеток у 7 днів. Однак при дотриманні нижчезазначеної схеми прийому таблеток можна уникнути зниження контрацептивного захисту. Якщо дотримуватися одного з наступних варіантів, то не виникне необхідності застосовувати додаткові контрацептивні засоби за умови правильного прийому таблеток протягом 7 днів до пропуску. В іншому випадку рекомендується дотримуватися першого з наступних варіантів і використовувати додаткові методи протягом наступних 7 днів.

1. Жінка повинна прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, як тільки жінка згадає про пропуск, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього вона продовжує приймати таблетки у звичайний час. Таблетки з нової упаковки слід почати приймати одразу ж після закінчення попередньої, тобто не повинно бути перерви між прийомом таблеток з обох упаковок. Малоймовірно, що у жінки розпочнеться менструальноподібна кровотеча до закінчення прийому таблеток з другої упаковки, хоча під час прийому таблеток можуть спостерігатися мажучі кров'янисті виділення або проривна кровотеча.

2. Жінці можна також порадити припинити прийом таблеток з поточної упаковки. У такому випадку перерва в прийомі препарату повинна становити до 7 днів, включаючи дні пропуску таблеток; прийом таблеток слід почати з наступної нової упаковки.

Якщо жінка пропустила приймання таблеток і у неї відсутня менструальноподібна кровотеча під час першої звичайної перерви у прийманні препарату, слід розглянути імовірність вагітності.

Рекомендації у випадку порушень з боку шлунково-кишкового тракту.

У разі тяжких порушень з боку шлунково-кишкового тракту (блювання, діарея) можливе неповне всмоктування препарату; у такому разі слід застосовувати додаткові засоби контрацепції.

Якщо протягом 3-4 годин після прийому таблетки сталося блювання, необхідно якомога швидше прийняти нову таблетку, що заміняє попередню. Нову таблетку необхідно прийняти впродовж 12 годин після звичайного часу прийому. Якщо пройшло більше 12 годин, необхідно дотримуватися правил прийому препарату, зазначених у розділі «Пропуск прийому таблетки». Якщо жінка не хоче змінювати свою звичайну схему прийому препарату, їй необхідно прийняти додаткову таблетку(и) з іншої упаковки.

Як змінити час виникнення кровотечі «відміни».

Щоб затримати день початку менструації, жінці слід продовжувати приймати таблетки Мідіана з нової упаковки і не робити перерви у застосуванні препарату. При бажанні термін прийому можна продовжити аж до закінчення таблеток із другої упаковки. При цьому можуть спостерігатися проривна кровотеча або мажучі кров'янисті виділення. Звичайний прийом препарату Мідіана відновлюється після семиденної перерви у прийомі таблеток.

Щоб змістити час настання менструації на інший день тижня, рекомендується скоротити перерву у прийомі таблеток на стільки днів, на скільки бажано. Слід зазначити, що чим коротшою буде перерва, тим частіше спостерігається відсутність менструальноподібної кровотечі та проривної кровотечі або мажучих кров’янистих виділень протягом прийому таблеток з другої упаковки (як у випадку затримки настання кровотечі відміни).

Окремі категорії пацієнтів.

Пацієнтки літнього віку. Не застосовувати. Препарат Мідіана не показаний після настання менопаузи.

Пацієнтки з порушеннями функції печінки.

Препарат Мідіана протипоказаний жінкам з порушенням функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтки з порушенням функції нирок.

Препарат Мідіана протипоказаний жінкам з тяжкою нирковою недостатністю або гострою нирковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Діти

Прийом препарату Мідіана показаний після першого менструального циклу. Даних про необхідність зміни дози не отримано.

Передозування

Дотепер немає жодних даних про комбіноване передозування дроспіренону та етинілестрадіолу.

На підставі загальних даних про застосування КГК виділяють такі симптоми, які можуть спостерігатися при передозуванні: нудота, блювання, а в молодих дівчат − незначна вагінальна кровотеча. Ніяких антидотів не існує, лікування повинно бути симптоматичним.

Побічні реакції

Найсерйозніші побічні ефекти, пов'язані із застосуванням КПК, описані в розділі «Особливості застосування».

Під час застосування препарату Мідіана повідомлялося про наступні побічні реакції:

Опис окремих небажаних реакцій

Високий ризик розвитку артеріальних і венозних тромботичних та тромбоемболічних ускладнень, включаючи інфаркт міокарда, інсульт, тразиторну ішемічну атаку, венозний тромбоз і тромбоемболію легеневої артерії, був відзначений у жінок, які застосовують КГК. Більш детальна інформація представлена у розділі «Особливості застосування».

Нижчезазначені серйозні побічні реакції були зареєстровані у жінок, які приймають протизаплідні засоби, що також описані в розділі «Особливості застосування»:

- венозні тромбоемболічні розлади;

- артеріальні тромбоемболічні розлади;

- артеріальна гіпертензія;

- пухлини печінки;

- поява або загострення захворювань, зв'язок яких з прийомом пероральних контрацептивів не доведений: хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, епілепсія, ендометріоз, міома матки, порфірія, системний червоний вовчак, герпес вагітних, хорея Сіденхама, гемолітичний уремічний синдром, холестатична жовтяниця;

- хлоазма;

- гострі або хронічні порушення функції печінки, що можуть потребувати скасування застосування КГК до нормалізації лабораторних показників функції печінки;

- у жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть спричиняти або посилити симптоми ангіоневротичного набряку.

Інші побічні реакції, що пов’язані з групою комбінованих оральних контрацептивів, також зазначені у розділах «Протипоказання» та «Особливості застосування» (у т.ч. втрата слуху, пов’язана з отосклерозом, гіпертригліцеридемія та підвищений ризик розвитку панкреатиту, утворення жовчних каменів, зміни толерантності до глюкози або вплив на периферичну резистентність до інсуліну, жовтяниця та/або свербіж, пов’язаний з холестазом, реакції гіперчутливості, включаючи висип, кропив’янку).

Частота діагностики раку молочної залози серед жінок, які приймають КГК, незначно підвищена. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається рідко, підвищення є невеликим порівняно з загальним ризиком розвитку раку молочної залози. Причинно-наслідковий зв'язок з прийомом пероральних контрацептивів не доведений. Докладну інформацію див. у розділах «Протипоказання» та «Особливості застосування».

Взаємодії

Проривні кровотечі та/або зниження контрацептивної дії може виникнути внаслідок взаємодії інших лікарських засобів (індукторів ферментів) з оральними контрацептивами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у період постмаркетингового спостереження є дуже важливими. Це дає можливість здійснювати контроль за співвідношенням користь/ризик для лікарських засобів. Медичні працівники повинні повідомляти про підозрювані побічні реакції.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 ⁰С в оригінальній упаковці для захисту від впливу світла. Препарат зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 21 таблетці у блістері; по 1 або по 3 блістери разом із картонним футляром для зберігання блістера у пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина.