Миелофар®

Склад

діюча речовина: іmatinib;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить іматинібу мезилату еквівалентно іматинібу 100 мг;

допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, гіпромелоза, магнію стеарат; покриття Opadry II orange 85F23971: спирт полівініловий, макрогол 4000, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), жовтий захід FCF (Е 110), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Інгібітори протеїнкінази. Код АТС L01X E01.

Клінічні характеристики

Показання.

· Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph⁺) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для кого трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;

· лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з Ph⁺ ХМЛ у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або у фазі бластної кризи;

· у складі хіміотерапії дорослих пацієнтів з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph⁺-ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;

· як монотерапія дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph⁺-ГЛЛ) у стадії рецидиву або яка важко піддається лікуванню;

· лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ), пов’язаними з активацією рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР);

· лікування дорослих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα.

Ефект від застосування препарату при трансплантації кісткового мозку недостатньо вивчений.

Показаний також для:

· лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними і/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ);

· ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестінальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції. Пацієнти, у яких існує низький чи мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантної терапії;

· лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною вибухаючою дерматофібросаркомою (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та дорослих пацієнтів з рецидивуючою і/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можна видалити хірургічним шляхом.

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або допоміжних речовин, які входять до складу препарату.

Спосіб застосування та дози.

Лікування призначає лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними гематологічними захворюваннями та злоякісними пухлинами.

Препарат застосовують внутрішньо під час їди, запиваючи великою кількістю води для мінімізації ризику гастроінтестинальних ускладнень. Препарат у дозах 400–600 мг застосовують 1 раз на добу, тоді як препарат у добовій дозі 800 мг слід застосовувати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів (у т.ч. дітей), які не можуть проковтнути таблетку, її можна розчинити у склянці води або яблучного соку. Необхідну кількість таблеток слід опустити у відповідний об’єм рідини (приблизно 50 мл для 1 таблетки по 100 мг) і розмішати ложкою.

Дози при ХМЛ у дорослих пацієнтів

Рекомендована доза Мієлофару для пацієнтів із хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ) у хронічній фазі становить 400 мг/добу та для пацієнтів у фазі бластної кризи та фазі акселерації – 600 мг/добу.

Хронічна фаза ХМЛ диференціюється за такими критеріями: бластні форми 100 х 10⁹/1.

Фаза акселерації диференціюється наявністю одного з таких показників: бластні форми ≥ 15 % але 30 % у крові чи у кістковому мозку (дає 9/1, не зв’язані з лікуванням.

Фаза бластної кризи диференціюється наявністю бластів ≥ 30 % у крові та кістковому мозку або наявністю некістковомозкових хвороб, за винятком гепатоспленомегалії.

Лікування повинно тривати доти, доки спостерігається клінічний ефект. Ефект від припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчений. Питання про підвищення дози з 400 мг до 600 мг для пацієнтів із хронічною фазою захворювання і з 600 мг до максимальної дози 800 мг (призначають по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів із захворюванням у фазі акселерації або у фазі бластної кризи можна розглянути за умови відсутності виражених побічних реакцій та виражених нейтропенії і тромбоцитопенії, що не пов’язані з основним захворюванням, і при таких станах: прогресування захворювання (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді або відсутність цитогенетичної відповіді на лікування після 12 місяців терапії. Пацієнти підлягають пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакції при підвищених дозах.

Дози для дітей

Дози для дітей базуються на визначенні площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей з хронічною фазою ХМЛ та фазою акселерації рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (доза не повинна перевищувати 800 мг). Препарат можна призначати один раз на добу або добову дозу можна розподілити на 2 прийоми ­­– зранку та ввечері. Рекомендована доза базується на результатах досліджень, проведених за участю невеликої кількості педіатричних хворих. Немає досвіду застосування препарату дітям віком до 2 років.

При відсутності у дітей серйозних побічних реакцій і серйозної, пов’язаної з лейкемією, нейтропенії або тромбоцитопенії дозу поступово можна збільшувати з 340 мг/м² на день до 570 мг/м² на день (доза не повинна перевищувати 800 мг) у таких випадках: прогресування хвороби (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування або відсутність цитогенетичної відповіді на лікування після 12 місяців терапії; втрата попередньо досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді. Пацієнти підлягають пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакції.

Дози при Ph⁺-ГЛЛ

Рекомендована доза препарату для пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією

(Ph⁺-ГЛЛ) становить 600 мг/добу. Пацієнти повинні підлягати пильному контролю на будь-якій фазі хвороби.

Схема лікування: препарат ефективний та безпечний у дозі 600 мг/день у комбінації з хіміотерапією у фазі індукції, консолідації, при підтримуючій хіміотерапії для дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph⁺-ГЛЛ). Тривалість лікування може змінюватися при застосуванні різних програм лікування, але триваліша експозиція препарату мала більш виражений результат.

Дорослим пацієнтам з рецидивом захворювання або якщо Ph⁺-ГЛЛ важко піддається лікуванню застосовують препарат як монотерапію у дозі 600 мг/добу, що є безпечним та ефективним, і може тривати, поки є прогресування захворювання.

Дози при МДС/МПЗ

Рекомендована доза препарату для пацієнтів з мієлодиспластичними/

мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ) становить 400 мг/добу.

Дози при ГЕС та ХЕЛ

Рекомендована доза препарату для пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг/добу.

Збільшення дози з 100 мг до 400 мг можна розглянути для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Лікування може тривати, поки є покращення стану пацієнта.

Дози при злоякісних пухлинах строми органів травного тракту

Рекомендована доза препарату для пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними злоякісними пухлинами строми органів травного тракту становить 400 мг/добу.

Питання про збільшення дози з 100 мг до 400 мг можна розглянути для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Тривалість лікування. Лікування пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту слід продовжувати, поки захворювання прогресує.

Рекомендована доза препарату для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів при резекції ГІСТ становить 400 мг/добу. Оптимальна тривалість лікування не встановлена.

Дози при DFSP

Рекомендована доза препарату для пацієнтів з дерматофібросаркомами (DFSP) становить 800 мг/добу.

Корекція дози при появі побічних реакцій

Негематологічні побічні реакції.

Якщо при застосуванні препарату з’являються тяжкі негематологічні побічні реакції, лікування слід припинити до з’ясування причин виникнення реакцій. Лікування може бути поновлено після з’ясування та усунення причин, які спровокували виникнення побічних реакцій.

При рівні білірубіну, більш ніж у 3 рази вищому за верхню межу норми, або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більш ніж у 5 разів від верхньої межі норми слід припинити застосування препарату до зниження рівня білірубіну

260 мг/м²/на добу.

Гематологічні побічні реакції.

При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в нижченаведеній таблиці (див. табл. 1):

Таблиця 1

АNС – абсолютне нейтрофільне число

^арезультат після одного місяця лікування

Застосування дітям. Немає досвіду лікування дітей з ХМЛ віком до 2 років. Існує обмежений досвід лікування дітей з Ph⁺-ГЛЛ та дуже обмежений досвід лікування дітей з МДС/МПЗ і DFSP. Немає досвіду лікування дітей та підлітків з ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ.

Печінкова недостатність: іматиніб метаболізується головним чином у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. Якщо схема лікування допускає, дозу можна зменшити.

Класифікація печінкової недостатності. Таблиця 2

ВМН – верхня межа норми.

АСТ – аспартат амінотрансферази.

Ниркова недостатність

Іматиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначній кількості. Оскільки нирковий кліренс іматинібу незначний, у пацієнтів з порушенням функції нирок зниження кліренсу препарату у незміненому вигляді не спостерігається. Пацієнтам з легкою і помірною нирковою недостатністю (кліренс креатинину 20-59 мл/хв) необхідно як початкову дозу застосовувати мінімальну ефективну дозу 400 мг на добу. Існує дуже обмежений досвід лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатинину

Пацієнти літнього віку.

У ході досліджень відмінностей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалося. Тому спеціальних рекомендацій щодо дозування препарату для осіб літнього віку немає.

Побічні реакції

У пацієнтів з ХМЛ або ГІСТ, злоякісними пухлинами існує загроза розвитку побічних реакцій, які важко оцінити та пов’язати з перебігом хвороби, її прогресуванням або з призначенням великої кількості лікарських засобів.

Препарат зазвичай добре переноситься пацієнтами з ХМЛ.

Була визначена частота виникнення ускладнень: дуже часто (>1/10), часто (> 1/100, 1/1000, 1/10 000,

Таблиця 3

¹ Найчастіше пневмонія була зафіксована у пацієнтів з видозміненим ХМЛ і у пацієнтів з ГІСТ.
² Головний біль найчастіше відмічався у пацієнтів з ГІСТ.
³ На основі пацієнт-віку порушення з боку серця, включаючи застійну серцеву недостатність, частіше спостерігалися у хворих з видозміненим ХМЛ, ніж у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі.
⁴ Припливи, гематома, кровотеча були найбільш поширені у пацієнтів з ГІСТ, у пацієнтів з видозміненим ХМЛ (CML-AP і CML-BC) були найпоширенішими гематома, кровотеча.
⁵ Плевральний випіт частіше відмічався у пацієнтів з ГІСТ і у пацієнтів з видозміненим ХМЛ CML (CML-AP і CML-BC), ніж у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі.

^{6 +7} Біль у животі і шлунково-кишкові кровотечі найчастіше спостерігаються у пацієнтів з ГІСТ.
⁸ Повідомлялося про деякі летальні випадки у результаті печінкової недостатності та некрозу печінки.
⁹ Кістково-м’язовий біль та пов’язані з ним події частіше спостерігаються у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів з ГІСТ.

Нижчезазначені типи реакцій було зареєстровано на основі постмаркетингового досвіду застосування іматинібу, у т.ч. спонтанних звітів, а також повідомлень про серйозні побічні реакції, які були отримані у ході проведених або триваючих досліджень, а також у рамках програми розширеного доступу. Оскільки невідома кількість хворих, у яких спостерігались побічні ефекти, не завжди можна правильно оцінити їх частоту або встановити причинний зв’язок із прийомом іматинібу.

Таблиця 4

¹ Летальні випадки були зареєстровані у пацієнтів із запущеними захворюваннями, тяжкими інфекціями, вираженою нейтропенією та з іншими серйозними захворюваннями.

Відхилення лабораторних показників

Гематологія

Розвиток цитопенії, нейтропенія та тромбоцитопенія постійно спостерігались майже в усіх дослідженнях при отриманні хворими високих доз ≥ 750 мг препарату. Розвиток цитопеній також часто залежав від фази захворювання: у хворих з уперше діагностованою ХМЛ цитопенія зустрічалася частіше, ніж у хворих з іншими типами ХМЛ. Частота нейтропеній ІІІ-ІV ступенів (ANC 9 /л) та тромбоцитопеній (кількість тромбоцитів 9/л була в 4-6 разів вищою при бластній кризі та у фазі акселерації (59-64 % та 44-63 % для нейтропенії та тромбопенії відповідно) порівняно з уперше виявленою хронічною фазою ХМЛ (16,7 % для нейтропенії і 8,9 % для тромбопенії). При вперше виявленій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ІV ступеня (ANC 9 /л) і тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів 9/л) спостерігалась у 3,6 % і

Біохімія

Виражене підвищення рівня трансаміназ (

4,8 % випадків. Підвищення рівня білірубіну спостерігалось у

Проте один хворий у фазі акселерації помер від гострої печінкової недостатності. Можливо, це було пов’язано зі взаємодією іматинібу з високою дозою парацетамолу.

Передозування.

Дані щодо перевищення терапевтичних доз обмежені. У випадку передозування хворого потрібно обстежити та лікувати симптоматично.

Передозування у дорослих

У хворих, які отримали дозу від 1200 мг до 1600 мг (тривалість застосування коливалася від 1 до 10 днів), спостерігалися: нудота, блювання, діарея, висипання, еритема, набряк, припухлість, підвищена втомлюваність, м’язовий спазм, тромбоцитопенія, панцитопенія, біль у животі, головний біль, зниження апетиту.

У хворих, які застосували дозу від 1800 мг до 3200 мг (до 3200 мг кожен день протягом 6 днів), – слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, підвищення рівня білірубіну, гастроінтестинальний біль.

У хворих, які застосували дозу 6400 мг (одноразово), повідомлялося про один випадок, при якому у пацієнта спостерігалася нудота, блювання, біль у животі, пірексія, набряк обличчя, зменшення кількості нейтрофілів, збільшення рівня трансаміназ.

У хворих, які застосували дозу від 8 г до 10 г (одноразово), повідомлялося про блювання та гастроінтестинальний біль.

Передозування у дітей

У хворого хлопчика 3-х років, який застосував дозу 400 мг, спостерігалися нудота, блювання, діарея та анорексія, у другого хлопчика 3-х років, який застосував дозу 980 мг, відмічалися зниження кількості лейкоцитів та діарея.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Вагітність

Немає ніяких відповідних даних щодо застосування препарату вагітним жінкам. Однак дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, але потенційний ризик для плода невідомий. Препарат не слід застосовувати під час вагітності, за винятком життєвих показань. У разі необхідності застосування під час вагітності пацієнтку слід поінформувати про потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати ефективні контрацептивні засоби під час лікування.

Годування груддю

Препарат може проникати у грудне молоко людини. Тому жінкам, які приймають препарат, необхідно припинити годування груддю.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені. На сьогодні існують лише обмежені дані, які є недостатніми, щоб рекомендувати застосування препарату дітям.

Особливі заходи безпеки.

Оскільки є дані щодо репродуктивної токсичності препарату і потенційного ризику для фертильності людини, жінкам репродуктивного віку, слід бути обережними для запобігання контакту препарату зі шкірою та слизивими оболонками. Після контакту таблетки зі шкірою, руки необхідно негайно вимити.

Особливостi застосування.

Терапію препаратом повинні проводити лікарі, які мають досвід лікування пацієнтів з ХМЛ або злоякісними пухлинами строми органів.

У дорослих ефективність застосування препарату базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних відповіді на лікування при ХМЛ без прогресування хвороби, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних відповіді при Ph⁺-ГЛЛ, МДС/МПЗ, гематологічних даних відповіді при ГЕС/ХЕЛ та на даних об’єктивної відповіді на лікування у дорослих пацієнтів з позитивними неоперабельними і/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ), при DFSP та при рецидивуючих ГІСТ при ад’ювантній терапії. Досвід застосування препарату пацієнтам з МДС/МПЗ, асоційованих з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα, дуже обмежений. Винятком є вперше діагностована хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ). Даних контрольованих клінічних досліджень щодо підвищення рівня виживання при вказаних захворюваннях немає.

Препарат слід приймати під час їди, запиваючи 1 склянкою води, щоб звести до мінімуму ризик ураження травного тракту.

Якщо препарат призначають з іншими препаратами, які індукують CYP3A4 (наприклад з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом або Hypericum perforatum), може значно зменшитися дія препарату, що потенційно збільшує ризик неотримання відповіді на лікування, також має значення потенційний ризик виникнення взаємодій між лікарськими засобами. Таким чином, супутнього застосування потужних індукторів CYP3A4 і препарату слід уникати.

У пацієнтів з гіпотиреозом після тиреоїдектомії, яким застосовують замісну терапію левотироксином, слід ретельно контролювати рівень ТТГ.

Метаболізм іматинібу здійснюється в основному в печінці, і лише 13 % препарату метаболізується нирками. Тривалість дії препарату може збільшуватися у разі порушення функції печінки, тому препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції печінки та печінковою недостатністю. Оскільки на цей час немає даних щодо застосування препарату пацієнтам з порушеною функцією печінки, ніяких спеціальних рекомендацій відносно дозування немає. Препарат не призначають пацієнтам з вираженою печінковою недостатністю, за винятком тих випадків, коли це необхідно за життєвими показаннями. У цьому випадку слід ретельно перевіряти рівні показників периферичної крові (рівні лейкоцитів) та печінкових ферментів. Повідомлялося про виникнення некрозу печінки.

При комбінованій терапії препарату з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів у пацієнтів з Ph⁺-ГЛЛ спостерігалися прояви транзиторного порушення функції печінки у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії.

Про випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легенів, асцит) повідомлялося приблизно у 2,5 % пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, які застосували іматиніб. Тому рекомендується регулярно перевіряти масу тіла пацієнтів. У разі раптового швидкого збільшення маси тіла слід провести ретельне обстеження пацієнта і, якщо необхідно, призначити відповідні підтримуючі та терапевтичні заходи. У ході досліджень спостерігалося кілька таких випадків у пацієнтів літнього віку та пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

У хворих з гіпереозинофільним синдромом (HES) спостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/лівошлуночкової дисфункції, які були пов’язані з терапією іматинібом. Ці явища спостерігалися при застосуванні системних стероїдів на тлі застосування іматинібу. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання, можливо, були пов’язані з високим рівнем еозинофілів. Порушення на ЕКГ у хворих з МДС/МПЗ потрібно розглядати як пов’язані з високими рівнями еозинофілів. Якщо спостерігаються патологічні реакції, можливі рекомендації профілактичного застосування системних стероїдів (1-2 мг/кг) протягом 1-2 тижнів як супутня з іматинібом терапія на етапі початкової фази лікування.

У ході досліджень у пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичним ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та інтратуморальні кровотечі. З огляду на наявні дані, немає факторів (наприклад розмір пухлини та її локалізація, порушення згортання крові), які б збільшували ризик виникнення будь-якого типу кровотечі у пацієнтів з ГІСТ-кровотечами. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід застосовувати стандартну практику і процедури для моніторингу та ведення терепії у всіх хворих з кровотечею.

Лабораторні тести.

Під час терапії препаратом необхідно регулярно робити розгорнутий аналіз крові. Лікування препаратом пацієнтів із хронічним мієлолейкозом пов’язане з розвитком нейтропенії і тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або бластної кризи порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування препаратом у випадку виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які застосовують препарат, необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза). При відхиленні лабораторних показників слід припинити терапію препаратом і/або зменшити дози препарату.

Печінкова недостатність.Оскільки іматиніб метаболізується головним чином у печінці, при порушенні її функції можливе посилення активності препарату, тому його слід застосовувати з обережністю з мінімальної початкової дози пацієнтам з порушенням функції печінки.

Ниркова недостатність. Оскільки нирковий кліренс препарату незначний, у пацієнтів з нирковою недостатністю зниження загального кліренсу організму не очікується. Однак при тяжкій нирковій недостатності рекомендується бути обережними.

Іматиніб та його метаболіти екскретуються нирками в незначній кількості. Кліренс креатиніну, як відомо, знижується залежно від віку, але вік істотно не впливає на кінетику іматинібу. Однак, оскільки у пацієнтів з порушеною функцією нирок клінічні випробування не проводилися, ніяких спеціальних рекомендації відносно підбору дозування немає.

Пацієнти літнього віку. У ході досліджень, відмінностей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалося. Тому спеціальні рекомендації щодо дозування препарату для осіб літнього віку не потрібні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу іматинібу на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися. Пацієнтам, у яких спостерігалося запаморочення, погіршення зору або інші побічні реакції, що впливають на здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами, слід утриматися від цих видів діяльності на час, поки такі явища тривають.

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію іматинібу у плазмі крові

Субстанції, які пригнічують активність ізоферменту CYP3A4 цитохрому Р450 (наприклад кетоконазол, інтраконазол, еритроміцин, кларитроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу. Відзначалося істотне підвищення концентрації іматинібу (середнє значення С_max i AUC іматинібу підвищувалося на 26 % і 40 % відповідно) у здорових добровольців, коли препарат призначали спільно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід бути обережними при призначенні препарату спільно з інгібіторами класу CYP3A4.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію іматинібу у плазмі крові

Субстанції, які є стимуляторами активності CYP3A4, можуть збільшувати метаболізм і знижувати концентрацію іматинібу у плазмі. Одночасно призначені лікарські засоби, які стимулюють CYP3A4 (наприклад дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, гіперикум перфоратум, відомий також як St. John^,s Wort), можуть послабляти дію препарату.

Лікарські засоби, концентрація яких може змінюватися під впливом іматинібу

Препарат підвищує середнє значення С_max i AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 раза відповідно, що вказує на пригнічення CYP3A4 препаратом. Тому слід бути обережними, призначаючи препарат спільно з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним профілем (наприклад з циклоспорином або пімозидом), а пацієнтів необхідно попереджати про це, щоб уникнути або обмежити застосування лікарських засобів, що містять парацетамол. Препарат може підвищувати концентрацію у плазмі крові інших лікарських засобів, метаболізованих CYP3A4 (наприклад триазолобензодіазепінів, дигідропіридинів та інших блокаторів кальцієвих каналів, інгібіторів HMG-CoA редуктази тощо).

Оскільки варфарин метаболізується CYP2С9, пацієнтам, для яких необхідні препарати, що знижують згортання крові, слід приймати низькомолекулярний або стандартний гепарин.

In vitro іматиніб пригнічує активність ізоензиму CYP2D6 цитохрому Р450 у концентраціях, подібних до концентрацій, що впливають на активність CYP3A4. Тому системний вплив на субстрати CYP2D6 потенційно підвищується, якщо їх призначають разом з іматинібом. Хоч ніякі специфічні дослідження не проводилися, слід бути обережними.

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка.

Іматиніб – інгібітор протеїн-кінази, який пригнічує bcr-abl тирозинкіназу. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у bcr-abl-позитивних клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі і гострому лімфоїдному лейкозі. Під час досліджень утворень колоній з використанням зразків периферичної крові і кісткового мозку ex vivo іматиніб продемонстрував вибіркове інгібування bcr-abl-позитивних колоній у пацієнтів з ХМЛ. In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при застосуванні її як окремого засобу на моделях тварин із використанням bcr-abl-позитивних пухлинних клітин. Крім того, іматиніб є потужним інгібітором рецептора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кit і пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини, що виражається в активації мутації Кit.

Конститутивна активація рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР) або bcr-abl- тирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез МДС/МПЗ (мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання) і неоперабельних рекурентних і/або вибухаючих метастатичних дерматофібросарком (DFSP). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність bcr-abl тирозинкінази.

Ефективність препарату зумовлена загальною швидкістю гематологічної або цитогенетичної відповіді у пацієнтів із хронічним мієлолейкозом (ХМЛ) та об’єктивною швидкістю відповіді у пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту.

Фармакокінетика.

Іматиніб був вивчений при одноразовому введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг через 1 добу, 7 та 28 діб. Фармакокінетичні профілі аналізувалися на 1 день, а також на 7 день або на 28 день, коли було досягнуто рівноважних концентрацій іматинібу у плазмі крові.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність препарату становить у середньому 98 %.

Біодоступність препарату становить у середньому 98 %. Коефіцієнт варіації для AUC іматинібу у плазмі крові має різні рівні у пацієнтів при прийомі препарату внутрішньо.

При призначенні препарату з їжею, яка має високий вміст жирів, порівняно з прийомом натще відзначається незначне зниження ступеня всмоктування (зменшення С_maх іматинібу на 11 % та подовження t_maх на 1,5 години з незначним зменшенням AUC (7,4 %) порівняно з прийомом натще).

Розподіл

За даними досліджень in vitro, при клінічно значимих концентраціях приблизно 95 % іматинібу зв’язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном та кислим α-глікопротеїном, незначною мірою з ліпопротеїном).

Метаболізм

Головним метаболітом іматинібу, який циркулює у кров’яному руслі, є N-деметильоване піперазинове похідне, яке in vitro має фармакологічну активність, подібну до незміненого препарату. Було встановлено, що плазмові значення AUC (площа під кривою концентрація-час) для даного метаболіту становлять лише 16 % AUC для іматинібу. Зв’язування N-деметильованого метаболіту з білками плазми крові подібне до зв’язування з білками плазми крові незміненого препарату.

Іматиніб і N-деметильований метаболіт разом становлять близько 65 % циркулюючої радіоактивності (AUC (0-48)). Решта циркулюючої радіоактивності складається з ряду незначних метаболітів.

Дослідження in vitro показали, що CYP3A4 є основним ферментом P450 людини, що каталізує біотрансформацію іматинібу. З групи потенційних препаратів для сумісного лікування (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, оксисечовина, норфлоксацин, пеніцилін V) тільки еритроміцин (IC50 50 мкм) і флуконазол (IC50 118 мкМ) виявляли інгібуючу дію на метаболізм іматинібу, яка може мати клінічне значення.

Іматиніб, за даними досліджень in vitro, показав, що може бути конкурентним інгібітором маркера субстратів CYP2C9, CYP2D6 і CYP3A4/5. К_і значення у мікросомах печінки людини було 27, 7,5 і 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальні концентрації у плазмі крові іматинібу у хворих становили 2-4 мкмоль/л. Отже, гальмування CYP2D6 та/або CYP3A4/5-метаболізму препаратів у сироватці крові можливе. Іматиніб не втручається у біотрансформацію 5-фторурацилу, але гальмуєт метаболізм паклітакселу у результаті конкурентного інгібування CYP2C8 (K_i = 34,7 мкМ). Це значення К_і набагато вище, ніж очікується у плазмі крові у хворих, які застосовують іматиніб. Отже, не очікується взаємодії при сумісному застосуванні іматинібу або з 5-фторурацилом, або з паклітакселом.

Виведення

Після застосування per os ¹⁴С-міченого іматинібу приблизно 81 % його виводиться за 7 діб: з калом – 68 % від введеної дози, з сечею – 13 %. У незміненому стані виводиться приблизно 25 % дози (20 % з калом та 5 % з сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів.

Фармакокінетика у плазмі крові

Період напіввиведення t_1/2 іматинібу у здорових добровольців становить приблизно 18 годин, що підтверджує, що призначення дози 1 раз на добу є прийнятним. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг спостерігається пряма лінійна залежність AUC від величини дози. При введенні повторних доз, призначених 1 раз на добу, фармакокінетика іматинібу не змінюється, кумуляція препарату при постійному прийомі дози 1 раз на добу становила від 1,5 до 2,5 раза від початкового значення.

Фармакокінетика у ГІСТ-пацієнтів

У хворих з ГІСТ експозиція була у 1,5 раза вищою, ніж у хворих на ХМЛ при застосуванні тієї ж самої дози (400 мг на добу). На підставі попереднього аналізу фармакокінетики в ГІСТ-пацієнтів було встановлено три змінних (альбумін, WBC і білірубін), що мали статистичне відношення до фармакокінетики іматинібу. Зниження значення альбуміну призводило до зменшення кліренсу (CL/F), а також до більш високого рівня WBC, що, у свою чергу, призвело до скорочення CL/F. Однак ці показники не є достатньо значущі, щоб коригувати дози. У цій популяції пацієнтів наявність метастазів у печінці потенційно може призвести до печінкової недостатності і зниження метаболізму.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні дані показали, що у хворих на ХМЛ був невеликий вплив віку на об’єм розподілу (12 % збільшення у хворих > 65 років). Ця зміна не вважається клінічно значущою. Було відзначено невеликий вплив маси тіла на величину кліренсу іматинібу: для пацієнтів з масою тіла 50 кг середній кліренс становить 8,5 л/годину, а для пацієнтів з масою тіла 100 кг середній кліренс зросте до 11,8 л/годину. Ці зміни не є достатньою підставою для корекції дози, що базується на масі тіла пацієнта. Фармакокінетика іматинібу не залежить також від статі та віку.

Фармакокінетика у дітей

Як і у дорослих пацієнтів, іматиніб у дітей швидко всмоктується після прийому внутрішньо. Застосування дітям 260 і 340 мг/м²/на добу має таке ж клінічне значення, як дози 400 мг і 600 мг для дорослих пацієнтів. Порівняння AUC_(0-24) на 8-й і на 1-й день при дозі

340 мг/м²/на добу виявило кумуляцію в 1,7 раза після повторного застосування.

Пацієнти з порушенням функції огранів

Іматиніб та його метаболіти незначною мірою виводяться нирками. Оскільки нирковий кліренс іматинібу невеликий, у пацієнтів з нирковою недостатністю зниження загального кліренсу незначне. Зростання становить приблизно від 1,5 до 2 разів. Хоча результати фармакокінетичних аналізів показали, що існують значні варіації впливу, середній вплив іматинібу не збільшувався у пацієнтів з різним ступенем печінкової дисфункції порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Фармацевтичні характеристики.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості:

довгасті двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, оранжевого кольору, з поперечною насічкою з одного боку та тисненням числа 100 з іншого.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберiгання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів у картонній упаковці.

Категорія вiдпуску.

За рецептом.

Виробник

БІОФАРМ Лтд.

Місцезнаходження.

вул. Валбжиска 13, 60-198 Познань, Польща.