Белара®

Склад:

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: хлормадинону ацетату 2 мг, етинілестрадіолу 0,03 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон К-30, магнію стеарат, гіпромелоза, поліетиленгліколь (макрогол 6000), пропіленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Ядро білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Гормональні контрацептиви для системного застосування. Прогестагени та естрогени, фіксовані комбінації. Код АТХ G03A А15.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Безперервне застосування препарату Белара^® протягом 21 дня пригнічує секрецію фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) і лютеїнізуючого гормону (ЛГ) гіпофізом і, як наслідок, пригнічує овуляцію. Спостерігається проліферація ендометрія і його секреторна трансформація. Також змінюється консистенція цервікального слизу. Це ускладнює проходження сперматозоїдів через цервікальний канал і призводить до порушення їх рухливості.

Мінімальна доза хлормадинону ацетату, що забезпечує повне пригнічення овуляції, становить 1,7 мг. Доза, необхідна для трансформації ендометрія, становить 25 мг на цикл.

Хлормадинону ацетат є прогестогеном з антиандрогенними властивостями. Механізм його дії заснований на здатності заміщати андрогени на специфічних рецепторах і може мати сприятливий ефект (наприклад контроль ендогенного андрогену і зменшення вугрів або гірсутизму).

Об’єднаний результат даних із шести великих неінтервенційних досліджень були проаналізовані з метою оцінки ефективності контрацепції, параметрів циклу, симптомів дисменореї і захворювань шкіри при застосуванні таблеток, які містять 0,03 мг етинілестрадіолу і 2 мг хлормадинону ацетату молодим і дорослим жінкам при стандартному або подовженому циклах. Дані, щодо застосування препарату 60508 жінкам (325937,5 циклу) і їх результати наведені в наступній таблиці:

Спочатку поширеність себореї та вугрів у 73,7 % молодих і у 73,5 % дорослих жінок було однаковими за віковими підгрупами, за винятком дорослих віком ≥35 років, де вона була дещо нижчою (66 %). У кожній підгрупі відбулося значне зниження шкірних проблем протягом періоду спостереження. У фінальний візит, тільки 45,9 % молодих і 47,3 % дорослих жінок мали себорею і вугри.

EE/CMA призвів до дуже низької частоти вагітностей, даючи практично індекс Перля 0,34 [95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,27-0,42]:

• у молодих пацієнток: практичний індекс Перля 0,36 (95 % ДІ 0,22-0,55), теоретичний індекс Перля 0,09 (95% ДІ 0,03-0,2), включаючи 75761,75 циклу;

• у дорослих пацієнток: практичний індекс Перля 0,33 (95 % ДІ 0,25-0,42), теоретичний індекс Перля 0,07 (95% ДІ 0,04-0,12), включаючи 246082,50 циклу.

Ефект препарату, що містить етинілестрадіол 0,03 мг та хлормадинону ацетат 2 мг при помірному папульозно-пустульозному акне, оцінювали при плацебо-контрольованому дослідженні (6 циклів лікування, 251 жінка) порівняно з препаратом, який містить 0,03 мг етинілестрадіолу у поєднанні з 0,15 мг левоноргестрелу (12 циклів лікування, 200 жінок). Основним показником ефективності була частка пацієнтів, для яких скорочення на 50 % кількості числа папул та/або пустул на половині обличчя було знайдено між першою експертизою і 6-м або 12-м циклом лікування.

Препарат, який містив етинілестрадіол 0,03 мг і хлормадинону ацетат 2 мг досяг статистично значущої високої швидкості відгуку в лікуванні акне порівняно з плацебо (64,1 % проти 43,7 %). Щодо себореї загальна резолюція по 6-му циклу становила 41,5 % хворих при застосуванні таблеток етинілестрадіолу 0,03 мг і хлормадинону ацетату 2 мг проти 23,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. Порівняно з EE/левоноргестрелом, таблетки етинілестрадіол 0,03 мг і хлормадинон ацетат 2 мг досягли статистично значущої

вищої швидкості відгуку при лікуванні акне проти препарату порівняння (59,4 % проти 45,9 %, ITT аналіз). Відносно себореї повне вирішення на 12-му циклі відбулося у 80 % пацієнтів, які застосовували етинілестрадіол 0,03 мг і хлормадинону ацетат 2 мг проти 76,2 % пацієнтів, які приймали ЕЕ/левоноргестрел.

Клінічна ефективність

У ході клінічних досліджень, в яких застосування препарату Белара^® тестувалося з участю 1655 жінок протягом 2 років на прикладі більше 22000 циклів, було зареєстровано 12 вагітностей. 7 жінок у період запліднення яйцеклітини робили помилки в прийомі препарату, страждали супутніми захворюваннями, що супроводжуються нудотою або блюванням, або одночасно приймали лікарські препарати, що знижують контрацептивний ефект гормональних засобів.

Фармакокінетика.

Хлормадинону ацетат (ХМА)

Всмоктування

Після прийому всередину ХМА швидко і практично повністю всмоктується. Системна біодоступність ХМА висока, оскільки він не піддається первинному метаболізму в печінці. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 1-2 години.

Розподіл

Понад 95 % ХМА зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном. ХМА не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві гормони або з глобуліном, який зв’язує кортизол. ХМА накопичується переважно в жировій тканині.

Метаболізм

Різні процеси відновлення, окислення і зв’язування з глюкуронідами і сульфатами призводять до утворення безлічі метаболітів. Основними метаболітами в плазмі крові є 3α- та 3β-гідрокси-ХМА з періодом напіввиведення, що істотно не відрізняється від неметаболізованого ХМА. 3-гідрокси- метаболіти мають антиандрогенну активність, схожу з активністю самого ХМА. У сечі метаболіти містяться в основному у формі кон’югатів. Після ферментативного розщеплення основним метаболітом стає 2α-гідрокси- ХМА, також утворюються 3-гідроксиметаболіти і дигідроксиметаболіти.

Виведення

Середній період напіввиведення ХМА з плазми крові становить приблизно 34 години (після одноразової дози) і близько 36-39 годин (після багаторазового застосування). Після перорального застосування ХМА та його метаболіти виводяться у приблизно рівних кількостях як через нирки, так і через кишечник.

Етинілестрадіол (ЕЕ)

Всмоктування

ЕЕ швидко і практично повністю всмоктується після прийому всередину, досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові через 1,5 години. Внаслідок пресистемного зв’язування та метаболізму в печінці абсолютна біодоступність становить лише близько 40 % і схильна до сильної індивідуальної варіабельності (20-65 %).

Розподіл

Наявні в літературі відомості про концентрацію ЕЕ в плазмі крові сильно варіюють. Близько 98 % етинілестрадіолу зв’язується з білками плазми крові, практично винятково з альбуміном.

Метаболізм

Як і природні естрогени, ЕЕ біотрансформується через гідроксилювання ароматичного кільця (медіатором є система цитохрому Р450). Основним метаболітом є 2-гідрокси-ЕЕ, який трансформується до інших метаболітів і кон’югатів. Етинілестрадіол піддається пресистемному зв’язуванню як у слизовій оболонці тонкого кишечнику, так і в печінці. У сечі знаходять в основному глюкуроніди, а в жовчі і плазмі крові − сульфати.

Виведення

Середній період напіввиведення ЕЕ з плазми крові становить приблизно 12-14 годин. ЕЕ виводиться нирками і через кишечник у співвідношенні 2:3. Сульфат ЕЕ, виведений з жовчю після гідролізу кишковими бактеріями, піддається печінково-кишковій рециркуляції.

Дані доклінічних досліджень безпеки

Естрогени мають низьку гостру токсичність. Внаслідок виражених відмінностей між видами експериментальних тварин, а також відмінностей, що існують між тваринами і людиною, результати дослідження естрогенів на тваринах мають обмежену прогностичну цінність для людини. Етинілестрадіол є синтетичним естрогеном, який часто використовують у пероральних контрацептивах. Лабораторні дослідження на тваринах показали, що навіть у відносно низьких дозах ця речовина володіє ембріолетальною дією; у приплода чоловічої статі спостерігалися аномалії розвитку органів сечостатевої системи та ознаки фемінізації. Ці ефекти розглядаються як видоспецифічні.

Було виявлено, що хлормадинону ацетат має ембріолетальну дію при введенні кроликам, щурам і мишам. Більш того, тератогенна дія спостерігалася при введенні ембріотоксичних доз кроликам і найнижчих досліджуваних доз (1 мг/кг/добу) − мишам. Значущість отриманих даних щодо застосування препарату людиною невстановлена.

У ході загальноприйнятих доклінічних досліджень безпеки, які вивчали хронічну токсичність, генотоксичність і онкогенний потенціал препарату, не було виявлено особливих ризиків для людини, за винятком тих, що вже описані в інших розділах інструкції для медичного застосування препарату.

Клінічні характеристики.

Показання. Гормональна контрацепція.

Лікування помірних звичайних вугрів у жінок, для яких показана гормональна контрацепція етинілестрадіолом та хлормадиноном ацетатом.

Протипоказання

Комбіновані пероральні контрацептиви (КПК) не можна застосовувати при наявності захворювань, зазначених нижче. При виникненні одного з таких станів на тлі прийому препарату Белара^®, слід негайно припинити прийом препарату.

· Наявність або ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ):

− наявна венозна тромбоемболія (на антикоагулянтах) або посилання в історії хвороби (наприклад тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії);

− відома спадкова або набута схильність до розвитку ВТЕ, такі як резистентність до активованого протеїну С, включаючи лейденівську мутацію V фактора; дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;

− запланована операція з довготривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);

− високий ризик венозної тромбоемболії у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

· Наявність або ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (АТЕ):

− наявна артеріальна тромбоемболія або посилання в історії хвороби (наприклад інфаркт міокарда) або продромальні стани (стенокардія);

− цереброваскулярні захворювання − наявний або в анамнезу інсульт або продромальні стани (транзиторна ішемічна атака);

− відома спадкова або набута схильність до розвитку АТЕ, такі як гіпергомоцистеїнемія, антитіла до фосфоліпідів (антитіла до антикардіоліпіну, вовчаковий антикоагулянт);

− мігрень в анамнезі з вогнищевою неврологічною симптоматикою;

− високий ризик артеріальної тромбоемболії у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або наявних факторів ризику, таких як цукровий діабет, що супроводжується судинними ускладненнями; тяжка артеріальна гіпертензія, тяжка дисліпопротеїнемія.

· Втрата контролю над цукровим діабетом.

· Неконтрольована артеріальна гіпертензія або значне підвищення артеріального тиску (значення, що постійно перевищують 140/90 мм рт.ст.).

· Гепатит, жовтяниця, порушення функції печінки до нормалізації показників функції печінки.

· Генералізований свербіж, холестаз, зокрема під час попередньої вагітності або терапії естрогенами.

· Синдром Дубіна-Джонсона, синдром Ротора, порушення виділення жовчі.

· Пухлини печінки в анамнезі або існуючі.

· Сильний біль в епігастрії, збільшення печінки або симптоми внутрішньочеревної кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»).

· Порфірія, що виникла вперше або рецидивуюча (всі три форми, особливо набута порфірія).

· Злоякісні гормонозалежні пухлини в анамнезі або існуючі, наприклад пухлини молочних залоз або матки.

· Тяжкі порушення обміну ліпідів.

· Панкреатит в анамнезі або поточний, що супроводжується тяжкою гіпертригліцеридемією.

· Симптоми мігрені, які виникли вперше, а також частіший і надзвичайно сильний головний біль.

· Гострі сенсорні розлади, наприклад порушення зору або слуху.

· Рухові порушення (зокрема парези).

· Посилення епілептичних нападів.

· Важка депресія.

· Отосклероз, що прогресував протягом попередніх вагітностей.

· Аменорея нез’ясованої етіології.

· Гіперплазія ендометрія.

· Кровотечі з піхви нез’ясованої етіології.

· Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого іншого компонента препарату.

Протипоказанням є наявність одного серйозного або декількох факторів ризику розвитку тромбозу вен або артерій (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі заходи безпеки

При призначенні препарату Белара^® слід брати до уваги наявні фактори ризику у кожної жінки, особливо стосовно венозної тромбоемболії (ВТЕ) та ризики розвитку ВТЕ при застосуванні препарату Белара^® порівняно з іншими комбінованими пероральними контрацептивами (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Прийом препаратів, що містять естроген або естроген/прогестин, може негативно вплинути на деякі захворювання/стан. У наступних випадках необхідне ретельне медичне спостереження:

- епілепсія;

- розсіяний склероз;

- тетанія;

- мігрень (див. розділ «Особливості застосування»);

- астма;

- серцева або ниркова недостатність;

- хорея;

- цукровий діабет (див. розділ «Особливості застосування»);

- захворювання печінки (див. розділ «Особливості застосування»);

- дисліпопротеїнемія (див. розділ «Особливості застосування»);

- аутоімунні захворювання, включаючи системний червоний вовчак;

- ожиріння;

- артеріальна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування»);

- ендометріоз;

- варикозне розширення вен;

- тромбофлебіт (див. розділ «Особливості застосування»);

- порушення згортання крові (див. розділ «Особливості застосування»);

- мастопатія;

- міома матки;

- герпес вагітних;

- депресія (див. розділ «Особливості застосування»);

- хронічні запальні захворювання кишечнику (хвороба Крона, виразковий коліт, див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Взаємодія етинілестрадіолу, естрогенного компонента препарату Белара^® з іншими лікарськими засобами може спричинити підвищення або зниження концентрації етинілестрадіолу в сироватці крові. При необхідності тривалого лікування цими речовинами слід використовувати негормональні методи контрацепції. Зниження концентрації етинілестрадіолу в сироватці крові може привести до почастішання епізодів проривних кровотеч, порушення циклу і зниження контрацептивної ефективності препарату Белара^®; підвищення концентрації етинілестрадіолу в сироватці крові може привести до підвищення частоти і тяжкості побічних ефектів.

Наступні лікарські засоби/діючі речовини можуть зменшити концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові:

- всі лікарські засоби, що посилюють моторику шлунково-кишкового тракту (наприклад метоклопрамід) або порушують абсорбцію (наприклад активоване вугілля);

- речовини, що індукують мікросомальні ферменти печінки, такі як рифампіцин, рифабутин, барбітурати, протисудомні препарати (наприклад карбамазепін, фенітоїн або топірамат), гризеофульвін, барбексаклон, примідон, модафиніл, деякі інгібітори протеаз (наприклад ритонавір) і препарати звіробою звичайного;

- деякі антибіотики (наприклад ампіцилін, тетрациклін) у деяких жінок, можливо, завдяки зниженню кишково-печінкової циркуляції естрогенів.

При одночасному короткостроковому застосуванні цих лікарських засобів/діючих речовин з препаратом Белара^® необхідно використовувати додаткові бар’єрні методи контрацепції як під час лікування, так і протягом перших семи днів після його закінчення. При прийомі діючих речовин, що знижують концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові за рахунок індукції мікросомальних ферментів печінки, додаткові бар’єрні методи слід застосовувати протягом 28 днів після завершення лікування.

Якщо прийом супутнього лікарського засобу необхідно продовжити після закінчення таблеток у блістерній упаковці КПК, то слід почати прийом таблеток з наступної упаковки, не роблячи звичайної семиденної перерви.

Наступні лікарські засоби/активні речовини можуть підвищувати концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові:

- діючі речовини, що пригнічують сульфатування етинілестрадіолу в стінці кишечнику, наприклад аскорбінова кислота або парацетамол;

- аторвастатин (збільшує AUC етинілестрадіолу на 20 %);

- діючі речовини, що пригнічують активність печінкових ферментів, такі як протигрибкові засоби, що є похідними імідазолу (наприклад флуконазол), індинавір або тролеандоміцин.

Етинілестрадіол може впливати на метаболізм інших речовин:

- пригнічувати активність ферментів печінки і, відповідно, підвищувати концентрацію в сироватці крові таких діючих речовин як діазепам (та інших бензодіазепінів, метаболізм яких здійснюється за допомогою гідроксилювання), циклоспорин, теофілін і преднізолон;

- індукувати глюкуронідацію в печінці і відповідно знижувати концентрацію в сироватці крові таких речовин як клофібрат, парацетамол, морфін і лоразепам.

Може змінитися потреба в інсуліні і пероральних протидіабетичних засобах, оскільки препарат впливає на толерантність до глюкози.

Це також може відноситися до лікарських препаратів, які застосовували в останній час.

Слід вивчити коротку характеристику лікарського препарату (SPC), який призначив лікар з метою виявлення можливої взаємодії з препаратом Белара^®.

Лабораторні дослідження

Показники деяких лабораторних досліджень можуть змінитися на тлі прийому КПК, наприклад, показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз, рівні білків переносників у плазмі (наприклад глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ); ліпопротеїнів), а також параметри вуглеводного обміну, коагуляції і фібринолізу. Характер і ступінь зміни лабораторних показників залежать від того, які гормони використовують і в яких дозах.

Особливості застосування

Особливі попередження.

Куріння збільшує ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи на тлі застосування КПК. Цей ризик підвищується з віком, залежить від кількості викурених цигарок і особливо високий у жінок віком від 35 років. Жінкам віком від 35 років, які курять, слід розглянути можливість призначення інших методів контрацепції.

Прийом КПК був асоційований із підвищеним ризиком розвитку серйозних захворювань, таких як інфаркт міокарда, тромбоемболія, інсульт або новоутворення печінки. Інші фактори ризику, такі як артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, ожиріння і діабет, істотно збільшують ризик захворювань та летальності.

При наявності одного з захворювань або факторів ризику, зазначених нижче, застосування препарату Белара^® слід обговорити з пацієнткою.

Якщо ці захворювання або фактори ризику виникають або прогресують під час застосування препарату, жінці рекомендується звернутися до лікаря, щоб визначитися, чи слід припинити застосування препарату.

Застосування більше 1 лікарського засобу, який може підвищувати ризик розвитку тромбозу, не рекомендовано.

Тромбоемболія або інші судинні захворювання

Результати епідеміологічних досліджень показують, що є взаємозв’язок між прийомом пероральних контрацептивів і збільшенням ризику венозних та артеріальних тромбоемболічних захворювань, наприклад інфаркту міокарда, крововиливу в мозок, тромбозу глибоких вен та емболії легеневої артерії. Ці захворювання розвиваються рідко.

Вкрай рідко надходили повідомлення про тромбози інших кровоносних судин, наприклад, печінкових, мезентеріальних, ниркових вен, вен сітківки та артерій у жінок, які застосовували КПК.

Ризик появи венозної тромбоемболії (ВТЕ).

Застосування комбінованих пероральних контрацептивів (КПК) збільшує ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ).

Препарати, які містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, мають низький рівень ризику ВТЕ. Невідомо, як прийом препарату Белара^® впливає на ризик ВТЕ порівняно з препаратами з низьким ризиком ВТЕ.

Рішення про застосування будь-якого препарату, крім відомих, які мають низький ризик ВТЕ, слід приймати тільки після обговорення з жінкою, щоб гарантувати, що вона розуміє ризик виникнення ВТЕ з застосуванням КПК, а також які її фактори ризику впливають на цей ризик і що ризик розвитку ВТЕ найбільш високий у жінок протягом першого року застосування комбінованих пероральних контрацептивів. Існують також докази, що ризик виникнення ВТЕ збільшується при застосуванні КПК повторно, після перерви у використанні 4-х тижнів і більше.

У жінок, які не використовували КПК і не були вагітні, близько двох випадків з 10000 ВТЕ розвивалася протягом року. Проте в будь-якої конкретної жінки ризик може бути набагато вищий, залежно від її основних факторів ризику (див. нижче).

Епідеміологічні дослідження у жінок, які використовували низькодозовані КПК (

З 10000 жінок, які застосовували КПК, що містять левоноргестрел, у близько шести розвивалася ВТЕ протягом одного року.

Невідомо, як порівнюється ризик появи тромбоемболічних захворювань при застосуванні КПК, що містять левоноргестрел, порівняно з КПК, які містять хлормадинон.

Кількість ВТЕ в рік при застосуванні КПК з низькою дозою є меншою, ніж кількість у жінок у період вагітності або в післяпологовому періоді.

ВТЕ може привести до летального наслідку у 1-2 % випадків.

Фактори ризику розвитку ВТЕ.

Ризик для венозних тромбоемболічних ускладнень у жінок, які застосовують КПК, може збільшитися у жінок з додатковими факторами ризику, особливо якщо є декілька факторів ризику, наведених у таблиці.

Препарат Белара^® протипоказаний, якщо у жінки є декілька факторів ризику, які відносять її до високого ризику розвитку венозного тромбозу (див. розділ «Протипоказання»).

Цілком можливо, якщо жінка має більше одного фактора ризику - це призводить до підвищення вірогідності збільшення загального ризику виникнення ВТЕ, в порівнянні з тим, коли ці фактори діють окремо. Якщо баланс, «користь і ризик» вважається негативним, КПК не слід призначати (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця. Фактори розвитку ВТЕ.

Єдиної думки щодо того, чи є взаємозв’язок між поверхневим тромбофлебітом і/або варикозним розширенням вен та етіологією венозної тромбоемболії немає.

Слід також враховувати, що ризик тромбоемболічних ускладнень збільшується у період вагітності і 6 тижнів після пологів (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

Симптоми ВТЕ (тромбозу глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії)

У разі симптомів жінці слід звернутися за терміновою медичною допомогою, а також інформувати лікаря, що вона приймає КПК.

Симптоми тромбозу глибоких вен (ТГВ) можуть включати в себе:

- односторонній набряк ноги та/або стопи або уздовж вени на нозі;

- біль або хвороблива чутливість, яка може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі;

- підвищене почуття тепла в ураженій нозі; червона або знебарвлена шкіра на нозі.

Симптоми легеневої емболії (ЛE) можуть включати в себе:

- раптовий напад задишки з невідомої причини або прискореного дихання;

- раптовий кашель, який може супроводжуватися кровохарканням;

- різкий біль у грудях;

- сильний головний біль або запаморочення;

- швидке або нерегулярне серцебиття.

Деякі з цих симптомів (наприклад задишка, кашель) є неспецифічними і можуть бути неправильно тлумачено, як більш поширені або менш тяжкі симптоми (наприклад, інфекції дихальних шляхів).

Інші ознаки оклюзії судин можуть включати: раптовий біль, набряк і незначне знебарвлення кінцівок у синій колір.

Якщо оклюзія відбувається в судинах ока, симптоми можуть варіюватися від безболісної нечіткості зору, яка може прогресувати до втрати зору. Іноді втрата зору може виникати одразу.

Фактори ризику артеріальної тромбоемболії (ATE).

Епідеміологічні дослідження виявили, що з застосуванням КПК підвищується ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (інфаркт міокарда) або порушення мозкового кровообігу (наприклад транзиторна ішемічна атака, інсульт). Артеріальна тромбоемболія може бути летальною.

Фактори ризику для АТЕ.

Ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень або гостре порушення кровообігу головного мозку (інсульт) збільшується у жінок, які застосовують КПК, з факторами ризику, описаними в таблиці. Препарат Белара^® протипоказаний, якщо у жінки є один серйозний або декілька факторів ризику ATE, які відносять її до високого ризику розвитку артеріального тромбозу (див. розділ «Протипоказання»). Цілком можливо, якщо жінка має більше одного фактора ризику - це призводить до підвищення вірогідності збільшення загального ризику виникнення АТЕ, в порівнянні з тим, коли ці фактори діють окремо. Якщо баланс, «користь і ризик» вважається негативним, КПК не слід призначати (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця. Фактори розвитку АТЕ.

Симптоми ATE

У разі симптомів жінці слід звернутися за терміновою медичною допомогою, а також інформувати лікаря, що вона приймає КПК.

Симптоми гострого порушення кровообігу головного мозку (інсульт) можуть включати в себе:

- раптове оніміння обличчя, руки або ноги, особливо з одної сторони тіла;

- раптові проблеми при ходьбі, запаморочення, втрата рівноваги або координації;

- раптова сплутаність свідомості, проблеми з мовленням або сприйняттям;

- раптові проблеми з зором одного або обох очей;

- несподівано сильний або тривалий головний біль без визначеної причини;

- втрата свідомості або непритомність з або без фокального епілептичного нападу.

Тимчасові симптоми вказують на транзиторну ішемічну атаку (ТІА).

Симптоми інфаркту міокарда (ІМ) можуть включати в себе:

- біль, дискомфорт, тиск, тяжкість, відчуття здавлювання або розпирання в грудях, руці або нижче грудини;

- дискомфорт з іррадіацією в спину, щелепу, горло, руки, живіт;

- відчуття переповненості, розладу шлунка або запору;

- пітливість, нудота, блювання і запаморочення;

- сильна слабкість, неспокій, або задишка;

- швидке або нерегулярне серцебиття.

Пацієнтки, які приймають КПК, повинні бути проінформовані про те, що у разі виникнення можливих симптомів тромбозу їм слід звернутися до лікаря. При підозрі або підтвердженні тромбозу прийом препарату Белара^® слід припинити.

Пухлини

Деякі епідеміологічні дослідження свідчать про те, що тривалий прийом пероральних контрацептивів є фактором ризику розвитку раку шийки матки у жінок, інфікованих вірусом папіломи людини (ВПЛ). Однак це питання є спірним, тому що неясно, до якої міри інші фактори впливають на отримані результати (наприклад розбіжності у кількості статевих партнерів або застосування бар’єрних методів контрацепції) (також див. розділ «Медичне обстеження») .

Мета-аналіз 54 епідеміологічних досліджень показав, що відносний ризик розвитку раку грудей трохи вищий у жінок, які приймають КПК (RR = 1,24). Цей підвищений ризик поступово знижується протягом 10 років після припинення прийому КПК. Однак ці дослідження не підтвердили наявності причинно-наслідкового зв’язку між захворюванням і прийомом препарату. Спостережуваний підвищений ризик може пояснюватися тим, що у жінок, які приймають КПК, рак грудей діагностується на більш ранній стадії, ніж у тих, хто їх не застосовує, а також біологічною дією КПК або комбінацією обох факторів.

При тривалому застосуванні пероральних контрацептивів зрідка спостерігали доброякісні, дуже рідко – злоякісні пухлини печінки, які в окремих випадках можуть призвести до загрозливих для життя кровотеч у черевній порожнині. При появі вираженого гострого болю у верхній частині живота, збільшенні печінки або при появі ознак інтраперитонеальної кровотечі слід враховувати імовірність розвитку пухлини печінки, а прийом препарату Белара^® слід припинити.

Інші захворювання

У багатьох жінок, які приймають пероральні контрацептиви, відзначається незначне підвищення артеріального тиску. Клінічно значуще підвищення артеріального тиску спостерігається рідко. Взаємозв’язок між застосуванням пероральних контрацептивів та артеріальною гіпертензією на даний час не підтверджена. Якщо на тлі прийому препарату Белара^® спостерігається клінічно значуще підвищення артеріального тиску, слід припинити прийом препарату і проводити лікування артеріальної гіпертензії. Як тільки показники артеріального тиску нормалізуються після проведення гіпотензивної терапії, прийом препарату Белара^® може бути продовжений.

У жінок, які мають в анамнезі герпес вагітних, на тлі прийому КПК можливий рецидив цього захворювання.

У жінок, в анамнезі або сімейному анамнезі яких є вказівки на гіпертригліцеридемію на тлі прийому КПК, підвищується ризик розвитку панкреатиту. При гострих або хронічних порушеннях функції печінки може знадобитися припинення прийому КПК до нормалізації функціональних показників печінки. При рецидиві холестатичної жовтяниці, що вперше діагностована протягом вагітності або прийому статевих гормонів, необхідно припинити прийом КПК.

Прийом КПК може впливати на периферичну інсулінорезистентність або толерантність до глюкози. Тому слід ретельно спостерігати за станом пацієнток, хворих на діабет які приймають пероральні контрацептиви.

У рідкісних випадках можлива поява хлоазми, особливо у жінок, які мають в анамнезі хлоазму вагітних. Жінкам, схильним до хлоазми, варто уникати перебування на сонці, а також ультрафіолетового випромінювання під час прийому пероральних контрацептивів.

Пацієнткам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати даний препарат.

Медичне обстеження

Перед початком або відновленням застосування препарату Белара^® необхідно зібрати повний особистий і сімейний анамнез пацієнтки, провести клінічний огляд і виключити вагітність. Слід виміряти артеріальний тиск і провести фізичне обстеження, звертаючи увагу на протипоказання (див розділ «Протипоказання») і попередження, описані в цьому розділі. При прийомі препарату Белара^® цю процедуру слід повторювати щорічно. Регулярне медичне обстеження необхідно також тому, що протипоказання (наприклад транзиторна ішемічна атака) або фактори ризику (наприклад особистий або сімейний анамнез тромбозу вен або артерій) можуть вперше з’явитися на тлі прийому перорального контрацептива. Медичне обстеження включає вимір артеріального тиску, обстеження молочних залоз, живота, внутрішніх і зовнішніх статевих органів, мазок з шийки матки і проведення відповідних лабораторних аналізів.

Жінку необхідно попередити про виникнення венозних і артеріальних тромбозів, у тому числі при застосуванні препарату Белара^® порівняно з іншими КПК, симптомами ВТЕ і ATE, відомими факторами ризику, і що необхідно робити в разі підозри на тромбоз.

Варто поінформувати жінку про те, що прийом пероральних контрацептивів не захищає від ВІЛ інфекції (СНІДу), а також від інших захворювань, що передаються статевим шляхом.

Одночасне лікування помірного ступеня тяжкості звичайних вугрів

Перед лікуванням звичайних вугрів препаратом Белара^® у жінок, які разом з тим бажають отримати контрацептивний ефект, необхідно ретельно оцінити користь та фактори ризику (див. розділ «Медичне обстеження»).

Зниження ефективності

Пропущений прийом таблетки (див. розділ «Нерегулярний прийом таблеток»), блювання або кишкові розлади, включаючи діарею, тривалий прийом деяких супутніх лікарських препаратів, або в дуже рідкісних випадках − порушення обміну речовин можуть зменшити контрацептивну ефективність препарату.

Вплив на контроль менструального циклу

Проривні кровотечі і незначні кров’янисті виділення

Застосування всіх пероральних контрацептивів може призводити до вагінальних кровотеч (проривних кровотеч і незначних кров’янистих виділень), особливо протягом перших циклів прийому препарату. Тому медичну оцінку нерегулярних циклів слід проводити тільки після періоду адаптації, що триває близько трьох циклів. Якщо на тлі прийому препарату Белара^® постійно спостерігаються або вперше з’являються проривні кровотечі, хоча раніше цикл був регулярним, слід провести обстеження з метою виключення вагітності або захворювань. Після виключення вагітності або захворювання можна продовжити прийом препарату Белара^® або перейти на застосування іншого препарату.

Міжменструальні кровотечі можуть бути ознакою зниження контрацептивної ефективності (див. розділ «Нерегулярний прийом таблеток», «Рекомендації у випадку блювання»).

Відсутність кровотечі відміни

Як правило, через 21 день прийому препарату виникає кровотеча відміни. Іноді, особливо протягом перших місяців прийому препарату, кровотеча відміни може бути відсутня. Тим не менше, це не обов’язково говорить про зниження контрацептивного ефекту. Якщо кровотеча відсутня після одного циклу прийому, протягом якого пацієнтка не забувала приймати таблетки, семиденний період перерви в прийомі таблеток не подовжувався, у пацієнтки не було блювання або діареї, то запліднення яйцеклітини є малоймовірним і прийом препарату Белара^® можна продовжити. Якщо до першої відсутності кровотечі відміни прийом препарату Белара^® відбувався з порушенням інструкції або відсутність кровотечі відміни спостерігається протягом двох циклів, слід виключити вагітність до того, як продовжити прийом препарату.

Спільно з препаратом Белара^® не слід приймати лікарські препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Препарат протипоказаний для застосування у період вагітності. До початку прийому препарату слід виключити вагітність. Якщо вагітність виникла на тлі застосування препарату Белара^®, слід негайно припинити прийом препарату. У ході обширних епідеміологічних досліджень доказів того, що прийом естрогенів у комбінації з іншими прогестагенами в дозах, схожих з такими, що містяться у препараті Белара^®, при ненавмисному застосуванні протизаплідних таблеток на ранніх термінах вагітності призводив до тератогенних або фетотоксичних ефектів, отримано не було. Хоча дослідження на тваринах виявили токсичний вплив на репродуктивну функцію, дані, зібрані у 330 вагітних жінок, не виявили будь-якої ембріотоксичної дії хлормадинону ацетату на плід немовля.

Підвищений ризик ВТЕ у післяпологовому періоді слід враховувати при відновленні застосування препарату Белара^® (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Естрогени можуть впливати на лактацію, а саме − призводити до зниження кількості та змінювати склад грудного молока. Малі кількості контрацептивних стероїдів та/або їх метаболітів можуть проникати у грудне молоко і впливати на дитину, тому не слід застосовувати препарат Белара^® у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Немає даних, що свідчать про те, що комбіновані пероральні контрацептиви чинять негативний вплив на здатність керувати автомобілем і механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дозування таблеток, вкритих плівковою оболонкою

1 таблетку, вкриту плівковою оболонкою, слід приймати щодня в один і той же час (переважно ввечері) протягом 21 дня поспіль, потім слід зробити семиденну перерву у прийомі таблеток; через 2-4 дні після прийому останньої таблетки, вкритої плівковою оболонкою, виникне кровотеча відміни, подібна до менструальної кровотечі. Після закінчення семиденної перерви слід приступити до прийому препарату Белара^® з наступної пачки, незалежно від того, припинилася кровотеча чи ні.

Таблетку, вкриту плівковою оболонкою, помічену відповідним днем тижня, слід витягти з блістерної упаковки і проковтнути цілком, при необхідності запивши невеликою кількістю води. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, слід приймати щодня, слідуючи за напрямком, вказаним стрілкою.

Початок прийому таблеток, вкритих плівковою оболонкою

Якщо гормональні контрацептиви раніше не застосовували (протягом останнього менструального циклу)

Першу таблетку, вкриту плівковою оболонкою, слід прийняти в перший день природного циклу жінки, тобто в перший день наступної менструальної кровотечі. Якщо перша таблетка прийнята в перший день менструації, контрацептивна дія препарату починається з першого дня прийому і триває протягом семиденної перерви у прийомі таблеток.

Перша таблетка, вкрита плівковою оболонкою, також може бути прийнята на 2-5-й день менструації, незалежно від того, припинилася кровотеча чи ні. У цьому випадку протягом перших семи днів прийому необхідно використовувати додаткові бар’єрні методи контрацепції.

Якщо менструація почалася більше п’яти днів тому, жінці слід рекомендувати почекати початку наступної менструації, щоб приступити до прийому препарату Белара^®.

Перехід від іншого гормонального контрацептива до прийому препарату Белара^®

Перехід від іншого комбінованого перорального контрацептива

Жінці слід розпочати прийом препарату Белара^® на наступний день після семиденної перерви в прийомі таблеток або прийому таблеток-плацебо з упаковки раніше використовуваного комбінованого перорального контрацептива.

Перехід від препаратів, що містять тільки прогестаген («міні- пілі»)

Першу таблетку препарату Белара^®, необхідно прийняти на наступний день після прийому останньої таблетки, що містить тільки прогестаген. Протягом перших семи днів необхідно використовувати додаткові бар’єрні методи контрацепції.

Перехід від гормональних контрацептивних ін’єкцій або контрацептивного імпланта

Прийом препарату Белара^® можна розпочати в день видалення імпланта або в день спочатку запланованої ін’єкції. Протягом перших семи днів необхідно використовувати додаткові бар’єрні методи контрацепції.

Після мимовільного або медичного аборту в І триместрі

Прийом препарату Белара^® можна розпочати одразу ж після мимовільного або медичного аборту в І триместрі. У цьому випадку немає необхідності в застосуванні додаткових заходів контрацепції.

Після пологів, мимовільного або медичного аборту в ІІ триместрі

Після народження дитини жінки, які не годують груддю, можуть розпочати прийом препарату на 21-28 день після пологів. У цьому випадку немає необхідності в застосуванні додаткових бар’єрних методів контрацепції.

Якщо прийом препарату був початий більш ніж через 28 днів після пологів, слід використовувати додаткові бар’єрні методи контрацепції протягом перших семи днів.

Якщо у жінки вже був статевий акт, слід виключити наявність вагітності або почекати початку наступного менструального циклу, перш ніж розпочати прийом препарату.

Годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)

Жінкам, які годують груддю, не рекомендується приймати препарат Белара^®.

Після припинення прийому препарату Белара^®

Після припинення прийому препарату Белара^® поточний цикл може подовжиться приблизно на 1 тиждень.

У жінок, які страждають від звичайних вугрів, повторення симптомів вугрів після припинення прийому препарату Белара^® не може бути виключено. В цьому випадку слід розглянути альтернативне лікування вугрів.

Нерегулярний прийом таблеток

Якщо пацієнтка забула прийняти таблетку, але прийняла її протягом наступних 12 годин, додаткових заходів контрацепції не потрібно. Пацієнтка повинна продовжити прийом препарату у звичайному режимі.

Якщо пацієнтка забула прийняти таблетку, але прийняла її більш ніж через 12 годин, контрацептивний захист може бути знижений. У разі пропуску таблетки слід діяти, керуючись такими двома основними правилами:

1. Ніколи не можна переривати прийом таблеток більш ніж на 7 днів.

2. Семиденна перерва у прийомі таблеток необхідна для досягнення достатнього пригнічення осі гіпоталамус-гіпофіз-яєчник.

Останню (забуту) таблетку слід прийняти негайно, навіть якщо це означає, що необхідно прийняти 2 таблетки одночасно. Інші таблетки слід приймати як зазвичай. Протягом наступних 7 днів необхідно додатково використовувати бар’єрні методи контрацепції, наприклад презервативи. Якщо прийом таблеток був пропущений протягом 1-го тижня циклу, а протягом 7 днів до пропущених таблеток був статевий акт (включаючи семиденну перерву у прийомі таблеток), слід враховувати імовірність розвитку вагітності. Чим більшу кількість таблеток було пропущено і чим ближче за термінами вони були до звичайної перерви у прийомі таблеток, тим вища імовірність вагітності.

Якщо в цій упаковці залишилося менше 7 таблеток, одразу ж після закінчення прийому таблеток з використовуваної пачки слід почати приймати таблетки з нової упаковки препарату Белара^®, тобто не повинно бути перерви між двома упаковками. Імовірно, звичайна кровотеча відміни не виникне, поки не закінчаться таблетки з другої упаковки; однак під час прийому таблеток з нової упаковки можлива поява проривної або мажучої кровотечі. Якщо кровотеча відміни не виникне після закінчення прийому таблеток з другої упаковки, слід зробити тест на вагітність.

Рекомендації у випадку блювання або діареї

Якщо блювання або сильна діарея виникла протягом 4 годин після прийому таблетки, всмоктування препарату може бути неповним, отже, надійність контрацепції не може бути гарантована. У цьому випадку слід діяти відповідно до рекомендацій, наведених у розділі «Нерегулярний прийом таблеток» (див. вище). Слід продовжити прийом препарату Белара^®.

Рекомендації для жінок, які потребують контрацепції і одночасно страждають від помірного ступеня звичайних вугрів

Лікування вугрів повинно здійснюватися в тісній співпраці з дерматологом. Лікування вугрів препаратом Белара^® не є лікуванням першого ряду і показано тільки тим жінкам, які бажають застосовувати контрацептивний засіб і для кого безпечне використання контрацептива було ретельно оцінено. У жінок, які страждають від звичайних вугрів, поліпшення симптомів можна очікувати після 2-3 тижнів після початку прийому препарату Белара^®. Якщо початок дії не спостерігається після 3 циклів приймання препарату, слід розглянути альтернативне лікування симптомів вугрів. Максимальна тривалість лікування у клінічних дослідженнях − 12 місяців. Жінки повинні бути поінформовані про потенційне повторення симптомів вугрів після припинення лікування.

Як відстрочити кровотечу відміни

Щоб відстрочити кровотечу, жінка повинна продовжити прийом таблеток з наступної упаковки препарату Белара^®, не роблячи перерви. Продовжувати прийом таблеток можна за бажанням, поки не закінчаться таблетки з другої упаковки. Під час прийому таблеток з другої упаковки можлива поява незначних кров’яних виділень або проривної кровотечі. Після звичайної семиденної перерви в прийомі таблеток слід відновити регулярний прийом препарату Белара^®. Щоб перенести початок кровотечі на інший день тижня, відмінний від дня початку кровотечі за чинною схемою, жінці можна рекомендувати скоротити наступну семиденну перерву на бажану кількість днів. Чим коротша перерва в прийомі таблеток, тим вищий ризик відсутності кровотечі відміни і проривної кровотечі або незначних кров’янистих виділень під час прийому таблеток з наступної упаковки (так само, як і при відстрочці кровотечі).

Діти

Препарат не застосовувати дітям.

Передозування

Інформація про серйозну токсичну дію препарату при передозуванні відсутня. Можуть спостерігатися такі симптоми: нудота, блювання, і особливо у молодих дівчат − незначні кров’янисті виділення з піхви. Специфічного антидоту немає; проводити симптоматичну терапію. У рідкісних випадках може бути необхідний контроль показників водно-електролітного обміну і функції печінки.

Побічні реакції

У ході клінічних досліджень препарату Белара^® було встановлено, що найчастішим побічними ефектами препарату (> 20 %) були проривна кровотеча, незначні кров’янисті виділення, головний біль і дискомфорт у ділянці молочних залоз. Імовірність нерегулярних кровотеч знижується при тривалому прийомі препарату Белара^®.

У рамках клінічного дослідження, проведеного з участю 1629 жінок, повідомляли про наступні небажані реакції, що виникли після застосування препарату Белара^®.

Частота небажаних побічних реакцій визначається наступним чином:

дуже часто: ≥1/10; часто: ≥1/100-

Інфекції та інвазії:

нечасто: вагінальний кандидоз;

рідко: вульвовагініт.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи цисти і поліпи):

нечасто: фіброаденома молочної залози.

З боку імунної системи:

нечасто: гіперчутливість до препарату, включаючи шкірні алергічні реакції.

З боку обміну речовин:

нечасто: зміни рівня ліпідів у крові, включаючи гіпертригліцеридемію;

рідко: збільшення апетиту.

Психічні порушення:

часто: пригнічений настрій, знервованість, дратівливість;

нечасто: зменшення лібідо.

З боку нервової системи:

часто: запаморочення, мігрень (та/або загострення мігрені).

З боку органів зору:

часто: порушення зору;

рідко: кон’юнктивіт, непереносимість контактних лінз.

З боку органів слуху та лабіринтові порушення:

рідко: раптова втрата слуху, шум у вухах.

З боку судин:

рідко: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, циркуляторний колапс, варикозне розширення вен, тромбоз вен*, венозна або артеріальна тромбоемболія.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто: нудота;

часто: блювання;

нечасто: біль у животі, здуття живота, діарея.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

часто: акне;

нечасто: порушення пігментації, хлоазма, алопеція, сухість шкіри, гіпергідроз;

рідко: уртикарні висипання, екзема, еритема, свербіж, загострення псоріазу, гіпертрихоз;

дуже рідко: вузликова еритема.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини:

часто: відчуття тяжкості;

нечасто: біль у спині, м’язові порушення.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

дуже часто: виділення з піхви, дисменорея, аменорея;

часто: біль внизу живота;

нечасто: галакторея;

рідко: збільшення молочних залоз, менорагія, передменструальний синдром.

Загальні розлади і порушення у місці введення:

часто: дратівливість, стомлюваність, набряки, збільшення маси тіла.

Лабораторні дані:

часто: підвищення артеріального тиску.

Опис окремих побічних реакцій:

*при застосуванні комбінованих пероральних контрацептивів, які містили етинілестрадіолу 0,03 мг та хлормадинону ацетату 2 мг, також повідомлялося про наступні побічні ефекти:

· відомо, що застосування комбінованих пероральних контрацептивів пов’язано з підвищеним ризиком венозної та артеріальної тромбоемболії (наприклад, тромбоз вен, емболія легеневої артерії, інсульт, транзиторна ішемічна атака, інфаркт міокарда). Цей ризик також може підвищуватися при наявності додаткових факторів (див. розділ «Особливості застосування»).

· За даними деяких досліджень, тривале застосування КПК підвищує ризик розвитку захворювань жовчовивідних шляхів.

· У рідкісних випадках після прийому пероральних контрацептивів реєстрували випадки виникнення доброякісних пухлин печінки, ще рідше реєстрували злоякісні пухлини; в окремих випадках ці пухлини були причиною внутрішньочеревної кровотечі, що загрожує життю (див. розділ «Особливості застосування»).

· Загострення хронічних запальних захворювань кишечнику (хвороби Крона, виразкового коліту).

· Виникнення або погіршення станів, пов’язаних з застосуванням КПК: толерантність до глюкози, загострення панкреатиту, холестатична жовтяниця, загострення герпесу вагітних, отосклероз.

Інформація про інші серйозні побічні ефекти, такі як рак матки або рак молочної залози, наведена в розділі «Особливості застосування».

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Препарат зберігати в недоступному для дітей місці!

Упаковка

21 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, у блістері; по 1 або 3 блістери в картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина.