РИБАВІРИН-АСТРАФАРМ

Склад

діюча речовина: ribavirin;

1 капсула  містить рибавірину у перерахуванні на 100 % речовину 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль картопляний, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

склад оболонки капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), індигокармін блакитний (Е 132), хіноліновий жовтий (Е 104).

Лікарська форма

Капсули.

Фармакотерапевтична  група.

Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозиди і нуклеотиди, за винятком інгібіторів зворотної транскриптази. Код АТХ J05А B04.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Протипоказання

– Підвищена чутливість до рибавірину або до будь-якої з допоміжних речовин.

– Тяжкі захворювання серця, включаючи нестабільні та неконтрольовані форми, що спостерігаються протягом 6 місяців до початку лікування.

– Тяжкі виснажливі захворювання.

– Хронічна ниркова недостатність або кліренс креатиніну

– Тяжкі порушення функції печінки (ступінь В або С за класифікацією Чайлда-П’ю) або декомпенсований цироз печінки.

– Призначення пегінтерферону альфа-2b протипоказано пацієнтам, коінфікованим вірусом гепатиту С/ВІЛ, із цирозом печінки та порушенням функції печінки > 6 балів за класифікацією Чайлда-П’ю.

– Наявність анамнестичних або клінічних даних про тяжкий психічний розлад, зокрема про тяжку депресію, суїцидальні думки або спробу самогубства у дітей.

– Аутоімунний гепатит або інші аутоімунні захворювання в анамнезі (у зв’язку з комбінацією з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b).

– Гемоглобінопатії (наприклад таласемія, серповидноклітинна анемія).

– Період вагітності. Лікування препаратом Рибавірин-Астрафарм можна починати лише після отримання негативного тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування.

– Період годування груддю.

– Чоловіки, жінки яких є вагітними.

Спосіб застосування та дози

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування хронічного гепатиту С. Препарат Рибавірин-Астрафарм слід приймати 2 рази на добу (вранці та ввечері) під час вживання їжі. У зв’язку з тератогенним потенціалом рибавірину капсули не слід розламувати.

Рибавірин слід застосовувати у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а. Точна доза і тривалість застосування препарату залежать від інтерферону, що застосовується.

З додатковою інформацією щодо дозування і тривалості застосування можна ознайомитися в інструкціях для медичного застосування пегінтерферону альфа-2а або інтерферону альфа-2а у разі застосування рибавірину у комбінації з одним із цих препаратів.

Лікування у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а.

Рекомендовані дози препарату у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а, розчином для ін’єкцій, залежать від маси тіла хворого та генотипу вірусу.

Тривалість комбінованого лікування рибавірином і пегінтерфероном альфа-2а залежать від генотипу вірусу. У пацієнтів з 1 генотипом ВГС, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК ВГС незалежно від рівня вірусного навантаження до лікування, тривалість лікування має становити 48 тижнів.

Тривалість терапії протягом 24 тижнів можна розглядати у пацієнтів:

– з генотипом 1 і початковим низьким вірусним навантаженням (≤ 800 000 МО/мл);

– з генотипом 4, у яких на 4 тижні результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним на 24 тижні.

У цілому тривалість лікування протягом 24 тижнів може асоціюватися з більш високим ризиком рецидиву порівняно з тривалістю лікування 48 тижнів. У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. Зі ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 1 і високим початковим вірусним навантаженням (> 800 000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 24 тижні лікування, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді.

У пацієнтів з 2 та 3 генотипом ВГС, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК ВГС незалежно від початкового рівня вірусного навантаження, тривалість лікування має становити 24 тижні. Можливе скорочення терапії до 16 тижнів в окремих групах пацієнтів з генотипом 2 або 3 з низьким початковим вірусним навантаженням (≤ 800 000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення ВГС негативний і залишається негативним через 16 тижнів. Загалом у випадку 16-тижневого курсу вірогідність відповіді на лікування може бути меншою, а ризик рецидиву більшим, ніж у випадку 24-тижневої терапії. У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування, що відхиляється від стандартного 24-тижневого лікування, необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. Зі ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 2 або 3 і високим початковим вірусним навантаженням (> 800 000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення  ВГС негативний, оскільки скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді.

Клінічні дані щодо пацієнтів з генотипом 5 і 6 обмежені, рекомендується комбінована терапія з рибавірином (1000-1200 мг) протягом 48 тижнів.

Таблиця 1

Режим дозування препарату при комбінованому лікуванні з пегінтерфероном альфа-2а для пацієнтів з ВГС

* Швидка вірусна відповідь (ШВВ) – відсутність РНК ВГС при визначенні через 4 тижні і через 24 тижні лікування.

** Швидка вірусна відповідь (ШВВ) – негативна РНК ВГС при визначенні через 4 тижні.

Низьке  вірусне  навантаження  –  ≤ 800 000 МО/мл. 

Високе   вірусне  навантаження – >800 000 МО/мл.

^а На даний час невідомо, чи забезпечує вища доза рибавірину (наприклад 1000/1200 мг на добу залежно від маси тіла) більшу частоту стійкої вірусологічної відповіді, ніж доза 800 мг на добу, при скороченні тривалості лікування до 16 тижнів.

Остаточний клінічний ефект скорочення початкового курсу лікування до 16 тижнів замість              24 тижнів невідомий, враховуючи потребу у повторному лікуванні пацієнтів, які не відповіли на лікування, та пацієнтів із рецидивом.

Хронічний гепатит С – лікування хворих, які вже отримували лікування

Рекомендована доза препарату у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз на тиждень становить 1000 мг на добу при масі тіла 75 кг і 1200 мг/добу при масі тіла ≥ 75 кг відповідно незалежно від генотипу.

При виявленні вірусу на 12 тижні лікування терапію слід припинити. Рекомендована загальна тривалість лікування становить 48 тижнів. При вирішенні питання про лікування пацієнтів з генотипом 1, які не відповіли на попереднє лікування пегільованим інтерфероном і рибавірином, рекомендована загальна тривалість терапії повинна становити 72 тижні.

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС

Рекомендована доза препарату у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз на тиждень протягом 48 тижнів становить: для пацієнтів з генотипом 1 ВГС при масі тіла                                 75 кг – 1000 мг/добу; у пацієнтів з генотипом 1 ВГС при масі тіла ≥ 75 кг – 1200 мг/добу; для пацієнтів, інфікованих іншими генотипами ВГС, – 800 мг/добу. Курс лікування тривалістю менше 48 тижнів належним чином не досліджувався.

Прогнозованість відповіді та її відсутності у пацієнтів, які раніше не отримували лікування

Визначення ранньої вірусологічної відповіді (зниження вірусного навантаження нижче порога визначення РНК ВГС або не менше 2 log) на 12 тижні терапії може прогнозувати досягнення стійкої вірусологічної відповіді (таблиця 2).

Таблиця 2

Прогностична цінність вірусологічної відповіді на 12 тижні комбінованої терапії препаратом та пегінтерфероном у рекомендованому режимі

Подібне негативне прогностичне значення відзначалося у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ-ВГС, які застосовували  пегінтерферон  альфа-2а як монотерапію або у комбінації з рибавірином (100 % (130/130)  або  98 % (83/85) відповідно). Позитивні прогнозні значення 45 % (50/110) та 70 % (59/84) відзначалися у пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1 та 2/3 із супутньою ВІЛ-інфекцією, які отримували комбіноване лікування.

Прогнозованість відповіді та її відсутності у пацієнтів, які раніше отримували лікування

У хворих, які не відповіли на лікування, при повторному лікуванні протягом 48 або 72 тижнів було показано, що супресія вірусу на 12-му тижні (рівень РНК ВГС неможливо визначити, тобто

Комбіноване лікування з інтерфероном альфа-2а.

Рекомендована доза препарату у комбінації з розчином для ін’єкцій інтерферону альфа-2а залежить від маси тіла хворого (таблиця 3).

Тривалість комбінованої терапії повинна становити щонайменше 6 місяців. Тривалість комбінованого лікування у пацієнтів з 1 генотипом ВГС повинна становити 48 тижнів. У пацієнтів, інфікованих іншими генотипами ВСГ, рішення про подовження лікування до 48 тижнів повинна базуватися на інших прогностичних факторах (високе початкове вірусне навантаження, чоловіча стать, вік від 40 років, поширений фіброз).

Таблиця 3

Режим дозування препарату при комбінованому лікуванні з інтерфероном альфа-2а

Корекція дози з огляду на небажані реакції

З додатковою інформацією щодо корекції дози і відміни лікування пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а можна ознайомитися в інструкціях для медичного застосування у разі застосування Рибавірину-Астрафарм  у комбінації з одним із цих препаратів.

Якщо під час комбінованого лікування препаратом із пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а розвинулися тяжкі небажані реакції або погіршилися лабораторні показники, необхідно змінювати дозу до повного зникнення небажаних реакцій. Рекомендації щодо корекції дози були розроблені на основі результатів клінічних досліджень (таблиця 4).

Якщо виникли ознаки непереносимості після коригування дози, слід розглянути питання про припинення лікування рибавірином або рибавірином і пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а.

Таблиця 4

Рекомендації щодо корекції дози при виникненні анемії, пов’язаної з лікуванням

    * По 1 капсулі (200 мг) вранці та по 2 капсули (200 мг) ввечері (сумарна доза 600 мг).

 **  Після  зникнення  небажаних  реакцій  застосування  препарату можна відновити в дозі 600 мг на добу, яку потім підвищують до 800 мг на добу за рішенням лікаря. Подальше підвищення дози не рекомендується.

Особливі групи хворих

Застосування при порушенні функції нирок.Застосування рибавірину відповідно до рекомендованої схеми (залежно від маси тіла) у хворих із порушенням функції нирок супроводжувалося значним підвищенням концентрації препарату у плазмі крові. Недостатньо даних з безпеки, ефективності та фармакокінетики рибавірину для здійснення корекції дози у пацієнтів з рівнем креатиніну в сироватці крові > 2 мг/дл або кліренсом креатиніну

Застосування при  порушенні функції печінки. Функція печінки не впливає на фармакокінетику рибавірину (див. розділ «Фармакокінетика»), тому корекція дози Рибавірину-Астрафарм для пацієнтів з порушеною функцією печінки не потрібна. Застосування пегінтерферону альфа-2а та інтерферону альфа-2а протипоказане хворим із декомпенсованим цирозом та іншими формами тяжкого порушення функції печінки.

Застосування пацієнтам літнього віку (від 65 років). Значимого впливу віку на фармакокінетику рибавірину не виявлено. Однак, як і для пацієнтів більш молодого віку, перед застосуванням препарату необхідно дослідити функцію нирок.

Застосування дітям (до 18 років). У зв’язку з недостатністю даних щодо безпеки та ефективності застосування рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а та інтерфероном альфа-2а дітям лікування препаратом не рекомендується. Дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату Рибавірин-Астрафарм у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а дітям віком від 6 років обмежені.

Побічні реакції

Характерною для профілю безпеки рибавірину є гемолітична анемія, яка виникає протягом перших тижнів терапії. Гемолітична анемія, асоційована із застосуванням рибавірину, може призвести до погіршення серцевої функції та/або погіршення існуючої патології серця. У деяких пацієнтів також спостерігалося збільшення рівня сечової кислоти і непрямого білірубіну, асоційованих з гемолізом.

Побічні реакції, зазначені у даному розділі, спостерігалися в клінічних дослідженнях та/або отримані зі спонтанних повідомлень в основному при застосуванні рибавірину у комбінації з інтерфероном альфа-2а або пегінтерфероном альфа-2а.

Побічні реакції у пацієнтів, які отримували рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2а, загалом були однаковими з такими, що відзначалися при застосуванні рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а.

Див. також інструкцію для медичного застосування лікарських засобів, з якими рибавірин застосовується у комбінації.

Хронічний гепатит С

Найбільш поширені побічні реакції при комбінованому лікуванні рибавіриномі пегінтерфероном альфа-2а у дозі 180 мкг були виражені, як правило, легко або помірно і не потребували корекції дози або відміни препарату.

Хронічний гепатит С у пацієнтів, які не відповіли на попередню терапію

У цілому профіль безпеки препарату Рибавірин-Астрафарм у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а у пацієнтів, які не відповіли на попереднє лікування, був порівнянним з таким у пацієнтів, які раніше не отримували лікування. У клінічному дослідженні, яке включало 48 або 72-тижневе лікування пацієнтів, які не відповіли на попередню терапію пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином, лабораторні відхилення або небажані явища призводили до відміни пегінтерферону альфа-2а та рибавірину у 6 % та 7 % відповідно, при тривалості лікування 48 тижнів та у 12 % і 13 % відповідно при тривалості лікування 72 тижні. Аналогічно, у пацієнтів з цирозом або переходом у цироз частота відміни терапії пегінтерфероном альфа-2а і рибавірином була вищою у групі хворих, які отримували лікування протягом 72 тижнів, ніж у групі хворих, які отримували лікування протягом 48 тижнів. У дослідження не включали пацієнтів, яким було відмінено попереднє лікування (пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином) у зв’язку з гематологічною токсичністю.

В іншому клінічному дослідженні пацієнти, які не відповіли на попередню терапію, з поширеним фіброзом або цирозом (3-6 балів за шкалою Ishak) та початковим рівнем тромбоцитів не більше 50 000/мм³ отримували 48-тижневий курс лікування. До гематологічних розладів, відзначених у перші 20 тижнів дослідження, належала анемія (рівень гемоглобіну становив 3) та тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів була 3).

Коінфекція ВІЛ-хронічний гепатит С

Профіль безпеки пегінтерферону альфа-2а у режимі монотерапії чи у комбінації з рибавірином у хворих з коінфекцією ВІЛ-ВГС був порівнюваним з таким у пацієнтів з ВГС. До інших небажаних явищ, які виникали у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ-ВГС при комбінованому лікуванні пегінтерфероном альфа-2а і рибавірином, належать: гіперлактацидемія/лактоацидоз, грип, пневмонія, емоційна лабільність, апатія, фаринголарингеальний біль, хейліт, набута ліподистрофія і хроматурія. Терапія пегінтерфероном альфа-2а асоціювалася зі зниженням абсолютної кількості CD4+ лімфоцитів у перші 4 тижні лікування без зміни їх відсоткового вмісту. Кількість CD4+ лімфоцитів поверталася до початкового рівня після зниження дози або відміни терапії. Призначення пегінтерферону альфа-2а не мало негативного впливу на показник вірусного навантаження ВІЛ під час терапії і в період спостереження після завершення терапії. Дані про застосування пацієнтам із кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл обмежені (див. інструкцію для медичного застосування для пегінтерферону альфа-2а).

Побічні реакції при комбінованій терапії препаратом Рибавірин-Астрафарм і пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а у пацієнтів з вірусним гепатитом С

Інфекції та інвазії: інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт, кандидоз порожнини рота, простий герпес, інфекції нижніх дихальних шляхів, пневмонія, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції шкіри,ендокардит, зовнішній отит.

З боку системи крові: анемія, нейтропенія,тромбоцитопенія, лімфаденопатія,панцитопенія,  апластична анемія, справжня еритроцитарна аплазія.

З боку імунної системи: саркоїдоз, тиреоїдит, анафілаксія, системний червоний вівчак, ревматоїдний артрит, ідіопатична або тромботична тромбоцитопенічна пурпура, відторгнення трансплантата печінки і нирок, хвороба Фогта-Коянагі-Харада.

З боку ендокринної системи: гіпотиреоз, гіпертиреоз, цукровий діабет.

З боку метаболізму: анорексія, дегідратація.

З боку психіки: депресія, безсоння, зміна настрою, емоційні розлади, тривога, агресивність, нервозність, зниження лібідо, суїцидальні думки, галюцинації, гнів, суїцид, психічні розлади,  манія, біполярні розлади, гоміцидальні ідеї.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, порушення концентрації уваги, порушення пам’яті, синкопальні стани, слабкість, мігрень, гіпестезія, гіперестезія, парестезія, тремор, порушення смакових відчуттів, нічні кошмари, сонливість, периферична нейропатія, кома, судоми, параліч лицьового нерва, церебральна ішемія.

З боку органів зору: порушення зору, біль в очному яблуку, запальні захворювання очей, ксерофтальмія, крововилив у сітківку, оптична нейропатія, набряк диска зорового нерва, ураження судин сітківки, ретинопатія, виразка рогівки, втрата зору, серйозні випадки відшарування сітківки.

З боку органів слуху: вертиго, біль у вусі, дзвін у вухах, втрата слуху.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія, серцебиття, периферичні набряки, інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, стенокардія, суправентрикулярна тахікардія, аритмія, фібриляція передсердь, перикардит, припливи, артеріальна гіпотензія/гіпертензія, крововилив у головний мозок, васкуліти.

З боку дихальної системи: диспное (задишка), кашель, диспное (задишка) при фізичному навантаженні, носова кровотеча, назофарингіт, набряки пазух, закладеність носа, риніт, біль у горлі, свистяче дихання, інтерстиційний пневмоніт (включаючи випадки з летальним наслідком), емболія легеневої артерії.

З боку травного тракту: діарея, нудота, біль у животі, блювання, диспепсія, дисфагія, укривання виразками слизової оболонки ротової порожнини, кровоточивість ясен, глосит, стоматит, метеоризм, запор, сухість слизової оболонки ротової порожнини, шлунково-кишкова кровотеча, хейліт, гінгівіт, пептична виразка, панкреатит, ішемічний коліт, виразковий коліт, пігментація язика.

З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки, печінкова недостатність, холангіт, жирова дистрофія печінки.

З боку шкіри: алопеція, дерматит, свербіж, сухість шкіри, висипання, підвищене потовиділення, псоріаз, кропив’янка, екзема, шкірні реакції, реакції фотосенсибілізації, нічні потіння, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема.

З боку кістково-м’язової системи: міалгія, артралгія, біль у спині, артрит, м’язова слабкість, біль у кістках, біль у шиї, кістково-м’язовий біль, м’язові судоми, міозит, рабдоміоліз.

З боку сечовидільної системи: ниркова недостатність, нефротичний синдром.

З боку репродуктивної системи: імпотенція.

Загальні розлади: гарячка, озноб, біль, астенія, втома, подразливість, біль у грудній клітці, грипоподібний синдром, нездужання, загальмованість, припливи, спрага.

Лабораторні показники: зниження маси тіла.

Травми та отруєння: передозування речовини.

Лабораторні показники

У дослідженнях застосування рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а більшість випадків зміни лабораторних показників коригувалися за допомогою зміни дози. При комбінованій терапії рибавірином і пегінтерфероном альфа-2а спостерігалося підвищення активності аланінтрансамінази (АЛТ), що призводило до зменшення дози або припинення лікування.

Гемоліз є специфічним проявом токсичності терапії рибавірином. Зниження рівня гемоглобіну

У більшості випадків анемія, лейкопенія і тромбоцитопенія були легкого ступеня (І ступеня відповідно до ВООЗ). Були зареєстровані зміни лабораторних показників ІІ ступеня відповідно до ВООЗ для гемоглобіну, лейкоцитів і тромбоцитів. Помірного ступеня (абсолютна кількість нейтрофілів 0,749-0,5Г—10⁹/л) і тяжка  (абсолютна кількість нейтрофілів 9/л) нейтропенія спостерігалася у пацієнтів, які отримували рибавірин у дозі 1000/1200 мг у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а протягом 48 тижнів.

Збільшення рівня сечової кислоти і непрямого білірубіну, асоційовані з гемолізом, спостерігалося у деяких пацієнтів, які отримували рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а. При цьому значення цих лабораторних показників повернулися до початкового рівня протягом 4 тижнів після завершення лікування. Рідко (у 2 з 755 пацієнтів) це асоціювалося з клінічними проявами (гостра подагра).

Лабораторні показники при коінфекції ВІЛ-ВГС. Незважаючи на те, що явища гематологічної токсичності (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія) у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС зустрічаються частіше, більшість з них корегується зміною дози і використанням факторів росту. Потреба у передчасній відміні терапії виникає рідко. Зниження абсолютної кількості нейтрофілів нижче 500 клітин/мм³ спостерігалося у пацієнтів, які отримували монотерапію пегінтерфероном альфа-2а і комбіновану терапію рибавірином і пегінтерфероном альфа-2а. Зниження тромбоцитів нижче 50 000 клітин/мм³ спостерігалося у пацієнтів при монотерапії пегінтерфероном альфа-2а і комбінованій терапії. У хворих, які отримували монотерапію пегінтерфероном альфа-2а, і у хворих, які отримували комбіновану терапію рибавірином і пегінтерфероном альфа-2а, була зареєстрована анемія (гемоглобін

Передозування

Відомий максимальний рівень передозування рибавірином під час проведення клінічних досліджень становив 10 г (50 капсул по 200 мг) разом із 39 млн МО інтерферону альфа-2b у вигляді розчину для ін’єкцій (13 підшкірних ін’єкцій по 3 млн МО). Таку кількість з метою самогубства прийняв пацієнт протягом дня. Пацієнт спостерігався 2 дні у відділенні невідкладної терапії; за цей час жодних побічних реакцій, пов’язаних з передозуванням, відзначено не було.

Внаслідок великого об’єму розподілу рибавірин не виводиться значним чином за допомогою гемодіалізу.

Лікування: відміна препарату, симптоматична терапія.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Препарат Рибавірин-Астрафарм не слід застосовувати у період вагітності (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Потрібно докласти всіх можливих зусиль для уникнення вагітності у пацієнток. Лікування препаратом Рибавірин-Астрафарм можна починати лише після отримання негативного тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування. Будь-який метод контрацепції може бути неефективним, тому дуже важливо, щоб жінки репродуктивного віку та їх статеві партнери використовували  ефективні контрацептивні засоби під час лікування, а також протягом 4 місяців після завершення лікування; під час лікування слід проводити щомісячні стандартні тести на вагітність. При виникненні вагітності під час лікування та протягом 4 місяців після його закінчення пацієнток необхідно проінформувати про суттєвий ризик тератогенної дії на плід унаслідок застосування рибавірину.

Необхідно зробити все можливе, щоб уникнути вагітності у партнерок чоловіків, які отримують препарат Рибавірин-Астрафарм. Рибавірин накопичується внутрішньоклітинно і виводиться з організму дуже повільно. Не встановлено, чи рибавірин, міститься у спермі, чинить тератогенну дію на запліднення яйцеклітини. Пацієнтів-чоловіків та їх партнерок репродуктивного віку слід проінформувати про необхідність застосування ефективної контрацепції у період лікування рибавірином і протягом 7 місяців після його закінчення. До початку лікування у жінок повинен бути негативний результат тесту на вагітність. Чоловікам слід користуватися презервативом, щоб мінімізувати передачу рибавірину вагітним партнершам.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає рибавірин у грудне молоко. У зв’язку з потенційними небажаними реакціями у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, перед початком лікування годування груддю слід припинити.

Діти

Щодо застосування препарату Рибавірин-Астрафарм дітям необхідна оцінка співвідношення користь-ризик у кожному окремому випадку (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Особливості застосування

Препарат Рибавірин-Астрафарм не можна застосовувати як монотерапію.

Комбінована терапія рибавірином і пегінтерфероном альфа

Зареєстровано декілька серйозних побічних реакцій, асоційованих з комбінованою терапією рибавірином і пегінтерфероном альфа, які включають:

– тяжкі ефекти з боку центральної нервової системи (такі як депресія, суїцидальні ідеї та спроби самогубства, агресивна поведінка);

– тяжкі розлади з боку органів зору;

– розлади з боку зубів і пародонту;

– пригнічення росту у дітей, що може бути оборотним у деяких пацієнтів.

До початку лікування слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування  пегінтерферону альфа щодо рекомендацій з моніторингу і лікувальної тактики цих побічних реакцій.

Ризик тератогенної дії (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).Перед початком лікування рибавірином лікар повинен у повному обсязі проінформувати пацієнтів про тератогенну дію рибавірину, необхідність застосування надійної та тривалої контрацепції, про ймовірність неефективності методів контрацепції та можливі наслідки вагітності у разі її виникнення під час терапії рибавірином. Щодо лабораторного моніторингу вагітності див. «Лабораторні показники» у цьому розділі інструкції.

Канцерогенність. У деяких дослідженнях генотоксичності invivo та invitro була виявлена мутагенна дія рибавірину. Потенційна канцерогенна дія рибавірину не може бути виключена.

Гемодіаліз і серцево-судинна система. Зниження рівня гемоглобіну до

Є дані про виникнення панцитопенії та пригнічення кісткового мозку протягом 3-7 тижнів після супутнього застосування рибавірину та пегінтерферону з азатіоприном. Указані прояви мієлотоксичності були оборотними протягом 4-6 тижнів після відміни противірусної терапії вірусного гепатиту С і одночасно призначеного азатіоприну і не повторювалися після продовження лікування окремо кожним із препаратів.

Комбіноване лікування препаратом Рибавірин-Астрафарм та пегінтерфероном альфа-2а у разі хронічного гепатиту С, коли попередня терапія була неефективна, достатньо не вивчалось у хворих, у яких попереднє лікування було припинене через гематологічні побічні явища. При вирішенні питання про повторне лікування лікарю необхідно ретельно оцінити переваги та ризик.

Реакції гіперчутливості негайного типу. При розвитку гострої реакції гіперчутливості (такої як кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія) препарат Рибавірин-Астрафарм слід негайно відмінити і призначити відповідне лікування. Скороминучі висипання не потребують відміни терапії.

Функція печінки. При розвитку декомпенсації функції печінки під час лікування препаратом Рибавірин-Астрафарм у комбінації з іншими лікарськими засобами слід припинити терапію. При прогресуючому та клінічно значущому підвищенні рівня АЛТ, незважаючи на зниження дози, чи при одночасному підвищенні рівня прямого білірубіну лікування слід відмінити.

Порушення функції нирок. Фармакокінетика рибавірину змінюється у хворих із порушенням функції нирок у зв’язку зі зниженням кліренсу рибавірину. Тому перед застосуванням препарату Рибавірин-Астрафарм рекомендується дослідити функцію нирок в усіх хворих, при цьому її бажано оцінювати за кліренсом креатиніну. Спостерігалося значне збільшення концентрації рибавірину в плазмі крові у пацієнтів з рівнем креатиніну в сироватці крові > 20 мг/л чи кліренсом креатиніну

Рівень гемоглобіну необхідно ретельно контролювати під час лікування та вживати заходів корекції у разі необхідності протягом усього періоду лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти після трансплантації. Безпека та ефективність застосування комбінованої схеми пегінтерферон альфа-2а плюс рибавірин не встановлені для пацієнтів з трансплантацією печінки та інших органів. При застосуванні пегінтерферону альфа-2а як монотерапії чи у комбінації з препаратом Рибавірин-Астрафарм повідомлялося про випадки відторгнення трансплантата печінки і нирок.

Коінфекція ВІЛ-вірус гепатиту С (ВГС). Слід звернутися до інструкції для медичного застосування противірусних лікарських засобів, які приймаються одночасно при лікуванні хронічного гепатиту С, з метою ознайомлення з тактикою лікування токсичних явищ, характерних для кожного препарату, а також можливої перехресної токсичності з рибавірином та іншими лікарськими засобами. У дослідженні NR15961 у хворих, які отримували одночасне лікування ставудином та інтерфероном з чи без рибавірину, частота виникнення панкреатиту і/чи лактоацидозу становила 3 %.

У хворих з хронічним гепатитом С та коінфекцією ВІЛ, які отримують високоефективну антиретровірусну терапію, може бути підвищений ризик серйозних побічних ефектів (лактоацидоз, периферична нейропатія, панкреатит).

У хворих з коінфекцією ВІЛ-ВГС та обширним цирозом, які отримують високоефективну антиретровірусну терапію, може бути підвищений ризик декомпенсації функцій печінки та, можливо, летального наслідку при комбінованому застосуванні з препаратом Рибавірин-Астрафарм  та інтерферонами. Початковими факторами у хворих з коінфекцією ВІЛ-ВГС та цирозом, які можуть асоціюватися з декомпенсацією функцій печінки, є: підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня лужної фосфатази або зменшення числа тромбоцитів, лікування диданозином. Тому слід виявляти обережність при вирішенні питання про одночасне застосування пегінтерферону альфа-2а і препарату Рибавірин-Астрафарм з високоефективною антиретровірусною терапією.

Одночасне лікування рибавірином та зидовудином не рекомендується у зв’язку з підвищеним ризиком анемії.

Під час лікування коінфікованих хворих необхідний ретельний моніторинг щодо виявлення симптомів печінкової декомпенсації (включаючи асцит, енцефалопатію, кровотечу з варикозно розширених вен, порушення синтетичної функції печінки; наприклад, показник за шкалою Чайлда-П’ю ≥ 7). Показник за шкалою Чайлда-П’ю не завжди достовірно відображає наявність печінкової декомпенсації і може змінюватися під впливом таких факторів, як, наприклад, непряма гіпербілірубінемія, гіпоальбумінемія внаслідок медикаментозної терапії. При розвитку печінкової декомпенсації терапію препаратом Рибавірин-Астрафарм у комбінації з іншими лікарськими засобами слід негайно відмінити.

Одночасне призначення препарату Рибавірин-Астрафарм та диданозину не рекомендується у зв’язку з ризиком мітохондріальної токсичності. Необхідно уникати одночасного застосування препарату Рибавірин-Астрафарм та ставудину з метою зниження ризику перехресної мітохондріальної токсичності.

Лабораторні показники. Перед початком лікування треба проводити стандартні гематологічні та біохімічні лабораторні дослідження (загальний клінічний аналіз крові з підрахунком формених елементів, число тромбоцитів, аналіз електролітів, рівень глюкози, вміст креатиніну в сироватці крові, функціональні проби печінки, рівень сечової кислоти). Рекомендовані норми лабораторних показників до початку лікування препаратом Рибавірин-Астрафарм: гемоглобін: ≥ 120 г/л (у жінок); ≥ 130 г/л (у чоловіків).

Для пацієнтів з коінфекцією ВІЛ-ВГС з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл недостатньо даних з ефективності та безпеки комбінованого лікування. Слід виявляти обережність при призначенні комбінованого лікування пацієнтам з низьким рівнем CD4+ лімфоцитів.

Лабораторні показники слід оцінювати на 2 і 4 тижні терапії та періодично потому у разі необхідності.

Рівень сечової кислоти може підвищуватися при застосуванні препарату Рибавірин-Астрафарм внаслідок гемолізу. Тому у пацієнтів зі схильністю необхідно ретельно проводити моніторинг рівня сечової кислоти щодо розвитку подагри.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності. Надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат Рибавірин-Астрафарм не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Однак при застосуванні у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а можливий деякий вплив. Додаткову інформацію див. в інструкції для медичного застосування лікарських засобів, які застосовуються у комбінації з рибавірином.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування лікарських засобів, що застосовуються у комбінації з рибавірином.

Дослідження взаємодій проводилися за участю тільки дорослих пацієнтів.

Проводилися дослідження щодо взаємодії рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а, інтерфероном альфа-2b і антацидами. Концентрації рибавірину є порівнянними при монотерапії та у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2b.

Після закінчення лікування препаратом Рибавірин-Астрафарм період потенційної взаємодії триває до 2 місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) у зв’язку з тривалим періодом напіввиведення.

Результати досліджень invitrо при застосуванні препаратів мікросом печінки людини і печінки тварин свідчать про те, що метаболізм рибавірину не опосередкований ферментом системи цитохрому Р450. Рибавірин не пригнічує ферменти системи цитохрому Р450. У токсикологічних дослідженнях не були отримані дані про те, що рибавірин є індуктором печінкових ферментів. У зв’язку з цим існує мінімальний потенціал взаємодій, пов’язаних із системою ферментів Р450.

Антацидні засоби. Біодоступність рибавірину у дозі 600 мг знижувалася при одночасному прийомі антацидного препарату, що містить сполучення магнію і алюмінію або симетикон, показник AUC зменшився на 14 %. Можливо, зниження біодоступності у цьому дослідженні було спричинено затримкою транспортування рибавірину або зміною рН. Вважається, що ця взаємодія не має клінічного значення.

Нуклеозидні аналоги. Було показано, що рибавірин invitrо пригнічує фосфорилювання зидовудину і ставудину. Клінічне значення цих даних невідоме. Однак ці дані свідчать про можливість того, що одночасне застосування препарату Рибавірин-Астрафарм із зидовудином або ставудином може призвести до збільшення ВІЛ-віремії у плазмі крові. Тому рекомендується ретельний моніторинг рівня РНК вірусу імунодефіциту людини у плазмі крові пацієнтів, які отримують одночасне лікування препаратом Рибавірин-Астрафарм із будь-яким із цих двох препаратів: зидовудином та/або ставудином. При підвищенні рівня РНК вірусу імунодефіциту людини питання про одночасне застосування препарату Рибавірин-Астрафарм з інгібіторами зворотної транскриптази необхідно переглянути.

Диданозин. Не рекомендується одночасний прийом рибавірину та диданозину. Експозиція диданозину чи його активного метаболіту (дидеоксіаденозин 5’-трифосфат) invitro підвищується при одночасному застосуванні диданозину і рибавірину. Сумісне застосування цих препаратів може призвести до печінкової недостатності з летальним наслідком, периферичної нейропатії, панкреатиту та симптоматичної гіперлактатемії чи лактоацидозу.

Азатіоприн. Рибавірин, пригнічуючи інозинмонофосфатдегідрогеназу, може впливати на метаболізм азатіоприну, що може призводити до кумуляції 6-метилтіоінозин монофосфату, що асоціювалося з мієлотоксичністю у хворих, які отримували азатіоприн. Слід уникати одночасного застосування препарату Рибавірин-Астрафарм і пегінтерферону альфа-2а з азатіоприном. В окремих випадках при переважанні користі одночасного застосування рибавірину та азатіоприну над потенційним ризиком рекомендується ретельний моніторинг гематологічних показників з метою виявлення мієлотоксичності, при розвитку якої лікування даними препаратами необхідно припинити.

Хворі з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС. Не відзначалося виражених ознак взаємодії у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, які завершили 12-тижневе піддослідження фармакокінетики з вивчення впливу рибавірину на внутрішньоклітинне фосфорилювання деяких нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ламівудину та зидовудину або ставудину). Однак через значну варіабельність довірчі інтервали були досить широкими. Супутнє застосування нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази не впливало на експозицію рибавірину в плазмі крові.

Посилення анемії, асоційованої з лікуванням рибавірином, спостерігалося при одночасному застосуванні зидовудину у схемі терапії ВІЛ-інфекції, хоча точний механізм цього явища невідомий. Одночасне застосування рибавірину та зидовудину не рекомендується у зв’язку з підвищеним ризиком анемії. При виникненні анемії протягом одночасного застосування рибавірину та зидовудину необхідно розглянути питання про заміну зидовудину у комбінованій антиретровірусній схемі. Це особливо важливо для пацієнтів із наявністю в анамнезі анемії, спричиненої зидовудином.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Рибавірин – синтетичний аналог нуклеозидів, активний in vitro відносно деяких РНК- і ДНК-вірусів. Механізм, завдяки якому рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b впливає на вірус гепатиту С, невідомий. Монотерапія рибавірином хронічного гепатиту С не призводить до елімінації вірусу (РНК-вірусу гепатиту С) або покращання гістологічної картини печінки після 6-12 місяців терапії та протягом 6 місяців періоду подальшого спостереження. Однак комбінація рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b у ході клінічних випробувань призвела до підвищення рівня відповіді на лікування порівняно з монотерапією пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Фармакокінетика.  Рибавірин  легко  всмоктується  після  прийому  внутрішньо  разової  дози (Т_max=1,5 години) і швидко розподіляється по організму. Фаза виведення з організму досить тривала. Напівперіоди всмоктування, розподілу та виведення разової дози становлять 0,05; 3,73 та 79 годин відповідно. Рибавірин всмоктується інтенсивно; лише близько 10 % міченої дози виводиться з фекаліями. Однак абсолютна біодоступність становить приблизно 45-65 %, що, можливо, пов’язано з метаболізмом першого проходження. Існує лінійна залежність між дозою та показником біодоступності (AUC_tf) при прийомі разових доз рибавірину у кількості від 200 мг до 1200 мг. Об’єм розподілу становить приблизно 5000 л. Рибавірин не зв’язується з білками плазми крові.

Перенесення рибавірину неплазмовим шляхом було досліджено особливо детально щодо еритроцитів; було показано, що загалом транспорт відбувається за участю зрівноважувального нуклеозидного переносника типу е_s. Цей вид переносника наявний практично в усіх типах клітин і може бути фактором, який зумовлює великий об’єм розподілу рибавірину. Співвідношення концентрації рибавірину цільна кров:плазма становить приблизно 60:1; надлишок рибавірину у цільній крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, ізольованих в еритроцитах.

Рибавірин метаболізується двома шляхами: оборотним фосфорилюванням та деградаційним перетворенням, в яке входять дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту. Сам рибавірин та його метаболіти – триазолкарбоксамід і триазолкарбонова кислота – виводяться з організму із сечею.

Була продемонстрована висока фармакокінетична мінливість рибавірину після його одноразового перорального застосування як у одного пацієнта, так і між різними пацієнтами (варіабельність величин площі під кривою «концентрація-час» (AUC) і максимальної концентрації (С_max) у одного пацієнта становить приблизно 30 %), що може пояснюватися інтенсивним метаболізмом першого проходження і значним перенесенням у кровоносному руслі та за його межами.

При багаторазовому застосуванні рибавірин екстенсивно кумулюється у плазмі крові; співвідношення показників біодоступності (AUC_12h) при багаторазовому та одноразовому прийомі дорівнює 6. При пероральному прийомі (600 мг 2 рази на добу) стаціонарна концентрація рибавірину у плазмі крові досягалася до кінця 4-го тижня; при цьому вона становила приблизно 2,2 нг/мл. Після припинення прийому період напіввиведення становив приблизно 298 годин, що, можливо, говорить про його повільне виведення із позаплазмових структур.

Здатність проникати в сім'яну рідину. Вивчалася здатність рибавірину проникати в сім'яну рідину. Концентрація рибавірину в сім'яній рідині приблизно в 2 рази вища, ніж в сироватці крові. Проте системна експозиція рибавірину у жінки після статевого контакту із чоловіком, який отримує лікування, залишається надзвичайно обмеженою порівняно з терапевтичними концентраціями рибавірину в плазмі крові. 

Вплив їжі. Біодоступність одноразової пероральної дози рибавірину підвищується при одночасному вживанні їжі з високим вмістом жирів (обидва показники AUC_tf і С_max збільшуються на 70 %). Можливо, підвищення біодоступності відбувалося за рахунок повільного транзиту або зміненій рН. У клінічному дослідженні ефективності для досягнення максимальної плазмової концентрації рибавірину пацієнтам було запропоновано приймати рибавірин разом із їжею.

Функція нирок. У хворих із нирковою недостатністю фармакокінетика рибавірину при одноразовому прийомі змінюється (показники AUC_tf і С_max збільшуються) порівняно з контролем (КК > 90 мл/хв). Ця зміна передусім зумовлена зниженням дійсного кліренсу у таких хворих. Концентрації рибавірину не зазнають суттєвих змін при гемодіалізі.

Функція печінки. Фармакокінетика застосування одноразової дози рибавірину пацієнтам з порушенням функції печінки легкого, середнього або тяжкого ступеня (клас A, B або C за класифікацією Чайлда-П'ю) аналогічна фармакокінетиці рибавірину у здорових добровольців  контрольної групи.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років). Спеціального фармакокінетичного аналізу для пацієнтів літнього віку не проводили. Проте у популяційному фармакокінетичному дослідженні вік не був одним із основних факторів, які впливають на кінетику рибавірину; основним таким фактором є функція нирок.

Популяційний фармакокінетичний аналіз проводили з використанням даних досліджень щодо рівнів концентрації у сироватці крові (при періодичному заборі зразків). Розроблена модель кліренсу показала, що основними коваріатами є маса тіла, стать, вік і рівень креатиніну у сироватці крові. У чоловіків кліренс виявився приблизно на 20 % вищим, ніж у жінок. Кліренс збільшувався залежно від маси тіла та зменшувався у пацієнтів віком від 40 років. Через існування значної варіабельності величин, яка не враховувалася у цій моделі, вплив цих коваріатів на кліренс рибавірину має невелике клінічне значення.

Діти

Рибавірин-Астрафарм у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b

Фармакокінетичні властивості рибавірину і пегінтерферону альфа-2b при багаторазовому застосуванні оцінювали протягом клінічного дослідження у дітей із хронічним гепатитом С. За розрахунками, у дітей, яким вводили пегінтерферон альфа-2b у дозі 60 мкг/м² на тиждень, коригованій за площею поверхні тіла, логарифмічно трансформоване співвідношення системної дії протягом інтервалу між введеннями на 58 %  (90-% довірчий інтервал: 141-177 %) перевищує величину, яка спостерігалась у дорослих пацієнтів при дозі 1,5 мкг/кг на тиждень. У цьому дослідженні фармакокінетика рибавірину (нормалізована за дозою) не відрізнялася від даних, отриманих у попередньому дослідженні при застосуванні рибавірину у комбінації з інтерфероном альфа-2b як для дітей, так і для дорослих пацієнтів.

Рибавірин-Астрафарм у  комбінації з інтерфероном альфа-2b

Фармакокінетика Рибавірину-Астрафарм та інтерферону альфа-2b (нормалізована за дозою) не відрізнялася у дорослих та дітей віком від 5 до 16 років.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 0 циліндричної форми  з напівсферичними кінцями: корпус білого кольору, кришечка зеленого кольору; вміст капсул – порошок білого або майже білого кольору.

Термін придатності. 2  роки.

Умови зберігання

  

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в  недоступному  для  дітей місці.

Упаковка

По  10 капсул у блістері; по 3 або 6 блістерів у коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.           

Виробник

ТОВ «Астрафарм», Україна.

Місцезнаходження

08132, Київська обл., Києво-Святошинський р-н, м. Вишневе, вул. Київська, 6.