Склад

діюча речовина: peginterferon alfa-2b;

1 флакон препарату містить пегінтерферону альфа-2b 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120 мкг/0,5 мл або 150 мкг/0,5 мл;

1 двокамерна шприц-ручка препарату містить пегінтерферону альфа-2b 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120 мкг/0,5 мл або 150 мкг/0,5 мл;

допоміжні речовини: натрію гідрофосфат безводний; натрію дигідрофосфат дигідрат; сахароза; полісорбат 80;

розчинник – вода для ін'єкцій – 0,7 мл.

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для розчину для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізований порошок без сторонніх включень; відновлений розчин – прозорий, безбарвний розчин без видимих часток.

Фармакотерапевтична група

Імуностимулятори. Інтерферони. Код АТX L03A B10.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Пегінтрон^® – це ковалентний кон'югат рекомбінантного інтерферону альфа-2b та монометоксиполіетиленгліколю. Cередня молекулярна маса активованого поліетиленгліколю складає 12 кДа.

Рекомбінантний інтерферон альфа-2b одержують із клону E.coli, що містить генно-інженерний плазмідний гібрид, який кодує інтерферон альфа-2b людських лейкоцитів. Дослідження in vitro і in vivo свідчать про те, що біологічна активність препарату Пегінтрон^® зумовлена інтерфероном альфа-2b. Клітинні ефекти інтерферонів зумовлені зв'язуванням зі специфічними рецепторами мембрани на поверхні клітин. Дослідження інших інтерферонів продемонстрували їх видоспецифічність. Зв'язуючись з клітинною оболонкою, інтерферон ініціює ланцюг внутрішньоклітинних реакцій, у тому числі й індукцію певних ферментів. Вважається, що цей процес, принаймні частково, опосередковує різні клітинні ефекти інтерферонів, включаючи пригнічення реплікації вірусу в інфікованих клітинах, інгібування проліферації клітин та імуномодулюючі властивості, такі як посилення фагоцитарної активності макрофагів та специфічної цитотоксичності лімфоцитів відносно клітин-мішеней. Ці ефекти можуть опосередковувати терапевтичну активність інтерферону. Рекомбінантний інтерферон альфа-2b пригнічує також реплікацію вірусу invitro та invivo. Хоча точний механізм противірусної дії рекомбінантного інтерферону альфа-2b невідомий, проте вважається, що препарат змінює метаболізм клітин господаря. Це призводить до пригнічення реплікації вірусу; якщо вона все-таки відбувається, то віріони, що утворяться, не здатні вийти з клітини.

Фармакодинаміку препарату Пегінтрон^® при зростанні дози вивчали при одноразовому застосуванні здоровим добровольцям шляхом реєстрації змін температури у порожнині рота, концентрацій ефекторних білків, таких як сироватковий неоптерин і 2'5'-олігоаденілатсинтетаза, а також числа лейкоцитів та нейтрофілів. У пацієнтів, які одержували препарат Пегінтрон^®, спостерігалося незначне дозозалежне підвищення температури тіла. Після одноразового введення препарату Пегінтрон^® у дозах від 0,25 до 2 мкг/кг/тиждень виявлено дозозалежне збільшення сироваткової концентрації неоптерину. Зниження числа нейтрофілів та лейкоцитів до кінця 4-го тижня корелювало з дозою препарату Пегінтрон^®.

Фармакокінетика.

Пегінтрон^® є добре вивченою пегільованою (тобто з'єднаною з поліетиленгліколем) похідною речовиною інтерферону альфа-2b і складається в основному з монопегільованих молекул. Період напіввиведення препарату Пегінтрон^® з плазми перевищує період напіввиведення непегільованого інтерферону альфа-2b. Пегінтрон^® може депегілюватися з вивільненням інтерферону альфа-2b. Біологічна активність пегільованих ізомерів у якісному відношенні подібна до біологічної активності вільного інтерферону альфа-2b, але слабша. Після підшкірного введення сироваткова концентрація досягає піка через 15-44 години і триває протягом 48-72 годин. Максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) та площа під кривою «концентрація–час» (AUC) препарату Пегінтрон^® збільшуються пропорційно до дози. Об'єм розподілу становить у середньому 0,99 л/кг. При повторному застосуванні відбувається кумуляція імунореактивних інтерферонів. Однак збільшення біологічної активності незначне. Період напіввиведення препарату Пегінтрон^® становить у середньому приблизно 40 годин (13,3 години), загальний кліренс – 22 мл/год/кг. Механізми кліренсу інтерферонів повністю не описані. Однак відомо, що частка ниркового кліренсу становить приблизно 30 % від загального кліренсу препарату Пегінтрон^®.

При одноразовому застосуванні (1 мкг/кг) хворим з порушеною функцією нирок збільшення C_max, AUC і періоду напіввиведення пропорційне до ступеня порушення функції нирок. При неодноразовому застосуванні Пегінтрон^® (1 мкг/кг підшкірно 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів) кліренс препарату знижувався в середньому на 17 % у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) і на 44 % у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) порівняно з особами з нормальною функцією нирок. Кліренс залишався незміненим у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, які не перебували на діалізі, і у пацієнтів, які отримували гемодіаліз. Враховуючи ці дані, необхідне зниження дози препарату Пегінтрон^® при монотерапії для пацієнтів з порушенням функції нирок середнього та тяжкого ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика Пегінтрон^® у хворих з тяжкою формою порушення функції печінки не вивчалася.

Фармакокінетика препарату Пегінтрон^® при одноразовому підшкірному застосуванні у дозі 1,0 мкг/кг не залежала від віку пацієнта, тому зміна дози для хворих літнього віку не потрібна.

У клінічному дослідженні вивчалися фармакокінетичні властивості препарату Пегінтрон^® та рибавірину при застосуванні дітям та підліткам з хронічним гепатитом С. Встановлено, що у дітей та підлітків експозиція під час застосування препарату на 58 % вища, ніж у дорослих пацієнтів. Нейтралізуючі антитіла до інтерферону аналізували у пробах сироватки хворих, які одержували препарат Пегінтрон^® під час клінічного дослідження. Ці антитіла нейтралізують противірусну активність інтерферону. Частота виявлення нейтралізуючих антитіл у хворих, які одержували препарат Пегінтрон^® у дозі 0,5 мкг/кг, становила 1,1 % , у дозі 1,5 мкг/кг – 2-3 %.

Клінічні характеристики

Показання.

Дорослі (трикомпонентна терапія).

Пегінтрон^® у комбінації з рибавірином та боцепревіром (трикомпонентна терапія) показаний для лікування хронічного гепатиту С (ХГС), викликаного вірусом генотипу 1, у дорослих пацієнтів (віком від 18 років і старше) з компенсованим захворюванням печінки, які в минулому не лікувалися або для яких попередня терапія була неефективною (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Слід ознайомитися з інструкціями на рибавірин та боцепревір, якщо Пегінтрон^®застосовується в комбінації з цими препаратами.

Дорослі (двокомпонентна терапія та монотерапія).

Пегінтрон^®показаний для лікування дорослих пацієнтів (віком від 18 років і старше) з хронічним гепатитом С, у яких позитивний результат на РНК вірусу гепатиту С (РНК-ВГС), у тому числі пацієнтів із компенсованим цирозом та/або коінфекцією ВІЛ з клінічно стабільним перебігом (див. розділ «Особливості застосування»).

Пегінтрон^® у комбінації з рибавірином (двокомпонентна терапія) призначений для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів, які раніше не лікувалися, включаючи пацієнтів з клінічно стабільною коінфекцією ВІЛ, та дорослих пацієнтів, попереднє лікування яких комбінацією інтерферону альфа (пегільованого або непегільованого) та рибавірину або тільки інтерфероном альфа було неефективним.

Монотерапія інтерфероном, включаючи Пегінтрон^®, показана, головним чином, у разі непереносимості рибавірину або за наявності протипоказання до його застосування. Слід ознайомитися з інструкцією на рибавірин, якщо Пегінтрон^® застосовується в комбінації з цим препаратом.

Діти (двокомпонентна терапія).

Пегінтрон^® призначається в комбінації з рибавірином для лікування дітей віком від 3 років і старше та підлітків з хронічним гепатитом С, які раніше не лікувалися, не мають ознак декомпенсації функції печінки та є позитивними відносно РНК-ВГС.

Оскільки комбінована терапія викликає затримку росту, потрібно прийняти рішення щодо можливості відкласти лікування до досягнення дорослого віку. Невідомо, чи має затримка росту оборотний характер. Рішення щодо лікування необхідно приймати для кожного конкретного випадку (див. розділ «Особливості застосування»). Слід ознайомитися з інструкцією на рибавірин, якщо Пегінтрон^® застосовується в комбінації з цим препаратом.

Протипоказання

· Гіперчутливість до діючої речовини чи до будь-якого інтерферону або до будь-якої допоміжної речовини.

· Тяжка серцева патологія в анамнезі, включаючи нестабільні та неконтрольовані захворювання серцево-судинної системи протягом останніх 6 місяців.

· Тяжкі виснажливі захворювання.

· Хвороби щитовидної залози, за винятком тих, які контролюються традиційною терапією.

· Аутоімунний гепатит або аутоімунне захворювання в анамнезі.

· Тяжка форма порушення функції печінки або цироз печінки в стадії декомпенсації.

· Епілепсія та/або ослаблена функція центральної нервової системи.

· Наявність у пацієнта вірусного гепатиту С (ВГС)/ВІЛ з цирозом печінки ≥ 6 балів за шкалою Чайлда-П'ю.

· Комбінація препарату Пегінтрон^® з телбівудином.

· Тяжкі психічні розлади, особливо тяжка форма депресії, суїцидальні думки та спроба самогубства, у тому числі в анамнезі, у дітей.

· Також слід ознайомитись з протипоказаннями в інструкціях на рибавірин та боцепревір, якщо Пегінтрон^®застосовується в комбінації з цими препаратами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Метадон. За станом пацієнтів з хронічним гепатитом С, які одночасно одержують підтримуючу терапію метадоном, слід спостерігати для виявлення симптомів посилення седативного ефекту, а також пригнічення функції дихання. У пацієнтів, які застосовують високі дози метадону, існує ризик подовження інтервалу QT.

Коінфекція ВГС та ВІЛ. Застосування нуклеозидних аналогів (як монотерапії чи в комбінації з іншими нуклеозидами) призводить до розвитку лактоацидозу. Рибавірин може потенціювати ризик розвитку лактоацидозу, індукованого аналогами пуринових нуклеозидів (диданозином або абакавіром). Одночасне застосування рибавірину та диданозину не рекомендовано. Повідомлялось про мітохондріальну токсичність, зокрема про лактоацидоз і панкреатит, іноді з летальним наслідком. При застосуванні комбінованої терапії для лікування хронічного гепатиту С у ВІЛ-інфікованих пацієнтів слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування рибавірину, зокрема щодо можливої взаємодії з лікарськими засобами, які застосовують для лікування ВІЛ.

Є повідомлення про загострення анемії через рибавірин, коли до схеми терапії входить зидовудин, який застосовується для лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього явища ще не з’ясований. Сумісне застосування рибавірину із зидовудином не рекомендується через підвищений ризик анемії. Слід розглянути питання про заміну зидовудину в комбінованій антиретровірусній терапії (АРТ), якщо вона вже проводиться. Це особливо важливо для пацієнтів із індукованою зидовудином анемією в анамнезі.

Телбівудин. Комбінація телбівудину і пегільованого інтерферону альфа-2b асоційована з підвищеним ризиком розвитку периферичної нейропатії (механізм наразі невідомий). Оскільки безпека та ефективність телбівудину в комбінації з інтерферонами при лікуванні хронічного гепатиту В не були продемонстровані, одночасне застосування препарату Пегінтрон^® та телбівудину протипоказане.

Вплив пегінтерферону альфа-2b на препарати, що застосовуються одночасно,

та заходи безпеки

Таблиця 1

Особливості застосування

Введення. Пегінтрон^® у шприц-ручках. Ліофілізований порошок та розчинник містяться у двокамерному картриджі шприц-ручки. При активації картриджа порошок розчиняється розчинником, який додається, і для введення використовується до 0,5 мл отриманого розчину. Повна інструкція для приготування та введення препарату наведена у додатку до інструкції.

Пегінтрон^® у флаконах. До розчинення Пегінтрон^®, ліофілізований порошок, має вигляд білого або майже білого тіла у формі цілої таблетки чи шматочків або порошку. Порошкоподібний вміст флакона розчиняють 0,7 мл води для ін’єкцій, для введення використовують до 0,5 мл розчину.

За допомогою стерильного шприца 0,7 мл води для ін’єкцій ПОВІЛЬНО вводять у флакон з препаратом Пегінтрон^®, направляючи потік рідини на скляну стінку флакона. Краще не спрямовувати потік прямо на біле тіло або порошок та не вводити рідину швидко, бо це спричиняє появу значної кількості бульбашок. Протягом кількох хвилин розчин може бути каламутним або пінистим. Обережно перевертайте флакон вверх-вниз до повного розчинення порошку. Не струшуйте, тільки легко перевертайте флакон. Після цього порошок має повністю розчинитися. Після закінчення розчинення та після того, як усі бульбашки піднімуться на поверхню, розчин має стати прозорим з тонким кільцем дрібних бульбашок по верхньому краю. Необхідну дозу набирають стерильними шприцом та голкою.

Якщо пацієнт робить ін’єкції самостійно, він повинен знати про необхідність зміни місця ін’єкції при кожному введенні препарату.

У процесі приготування розчину з порошку препарату Пегінтрон^® як у шприц-ручці, так і у флаконі втрачається невелика кількість об’єму при заборі та введенні дози. Однак кожна упаковка містить надлишкову кількість розчинника і порошку, щоб забезпечити введення точної дози, вказаної на упаковці. Вказана на упаковці доза буде міститися в 0,5 мл готового розчину: 50 мкг в 0,5 мл, 80 мкг в 0,5 мл, 100 мкг в 0,5 мл, 120 мкг в 0,5 мл, 150 мкг в 0,5 мл.

Як і будь-які інші препарати для парентерального застосування, готовий розчин необхідно оглянути перед введенням. Розчин має бути прозорим, безбарвним та не містити сторонніх включень, зверху може бути невелике кільце маленьких бульбашок. У разі зміни кольору розчину використовувати його не слід. Залишки розчину необхідно вилити.

Пегінтрон^® не слід змішувати з іншими ін’єкційними препаратами.

Порушення психіки і функції центральної нервової системи (ЦНС). Тяжкі стани, пов’язані з ЦНС, зокрема депресія, суїцидальне мислення та спроба самогубства, спостерігалися у деяких пацієнтів під час терапії і навіть після припинення лікування, головним чином протягом 6-місячного періоду спостереження. При лікуванні альфа-інтерферонами спостерігалися інші порушення з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку (іноді спрямовану проти інших, наприклад, гоміцидальні думки), біполярні розлади, манію, сплутаність свідомості та зміни ментального стану. За станом хворих слід уважно стежити, виявляючи будь-які симптоми психічних розладів. При появі таких симптомів лікар повинен пам’ятати про потенційну серйозність цих небажаних ефектів і розглянути необхідність адекватної терапії. Якщо психічні симптоми зберігаються або погіршуються чи з’являється суїцидальне або гоміцидальне мислення, рекомендується припинити лікування препаратом Пегінтрон^® і стежити за станом пацієнта, а у разі потреби вдатися до психіатричного втручання.

Пацієнти з симптомами або з анамнезом тяжкого психічного стану. Якщо лікування пегінтерфероном альфа-2b вважається необхідним для дорослих пацієнтів з тяжкими психічними станами на даний час або в анамнезі, терапію слід розпочинати тільки після відповідної індивідуалізованої діагностики та лікування психічного захворювання.

Застосування препарату Пегінтрон^® дітям та підліткам з тяжкими психіатричними станами (на даний час або в анамнезі) протипоказане. Під час лікування та протягом 6-місячного періоду спостереження після лікування суїцидальні думки та спроби самогубства були частішими серед дітей та підлітків, які отримували терапію інтерфероном альфа-2b в комбінації з рибавірином, ніж серед дорослих пацієнтів (2,4 % порівняно з 1 %). Як у дорослих, так і у дітей та підлітків спостерігалися інші побічні реакції з боку психіки (наприклад депресія, емоційна лабільність і сонливість).

Пацієнти, які вживають психоактивні речовини. Лікування інтерфероном може бути пов’язане із загостренням симптомів психічних розладів у пацієнтів, інфікованих вірусним гепатитом С (ВГС), із супутніми психічними розладами чи розладами через вживання психоактивних речовин. Якщо для таких пацієнтів лікування альфа-інтерфероном вважається необхідним, слід перед початком терапії ретельно оцінити наявність супутніх психічних захворювань і потенціал застосування інших речовин. При необхідності для оцінки, лікування та спостереження за пацієнтом необхідно застосовувати комплексний підхід, в тому числі, із залученням лікаря-психіатра або нарколога. Стан пацієнтів слід ретельно контролювати під час терапії і навіть після її припинення. Рекомендовано раннє втручання у разі повторного виникнення або розвитку психічних порушень і застосування психоактивних речовин.

Ріст і розвиток (діти та підлітки). Упродовж курсу лікування тривалістю 48 тижнів у пацієнтів віком від 3 до 17 років часто спостерігалися зниження маси тіла і уповільнення росту. Дані за триваліший період лікування дітей комбінацією інтерферон/рибавірин також свідчать про істотне уповільнення росту (зниження >15 процентиля показника зросту в порівнянні з початковим показником) у 21 % дітей, навіть якщо лікування завершилося більше 5 років тому.

Індивідуальна оцінка співвідношення користь/ризик у дітей. Очікувану користь лікування слід ретельно зважувати з урахуванням даних з безпеки для дітей та підлітків.

- Важливо враховувати, що комбінована терапія викликає затримку росту, оборотність якої не визначена.

- Цей ризик повинен оцінюватися з урахуванням особливостей захворювання дитини, таких як ознаки прогресування (зокрема фіброз), супутні захворювання, що можуть негативно вплинути на розвиток хвороби (наприклад коінфекція ВІЛ), а також прогностичних факторів відповіді (генотип ВГС і вірусне навантаження).

Якщо це можливо, дитину необхідно лікувати після пубертатного стрибка росту, щоб зменшити ризик затримки росту. Даних щодо довгострокового впливу на статеве дозрівання немає.

У деяких пацієнтів, як правило літніх, які отримували високі дози за онкологічними показаннями, спостерігалися оглушення і кома, включаючи випадки енцефалопатії. Незважаючи на те, що ці ефекти є зазвичай оборотними, у декількох пацієнтів повне відновлення стану наступало через три тижні. Дуже рідко при отриманні високих доз інтерферону альфа спостерігалися судоми.

Всім пацієнтам в дослідженнях хронічного гепатиту С була проведена біопсія печінки перед включенням в дослідження, але в деяких випадках (у пацієнтів з генотипом 2 і 3) лікування проводилося без гістологічного підтвердження. Слід дотримуватися чинних рекомендацій з терапії гепатиту С при вирішенні питання про необхідність проведення біопсії печінки перед початком лікування.

Гіперчутливість негайного типу. У поодиноких випадках терапія інтерфероном альфа-2b ускладнювалася реакціями гіперчутливості негайного типу (наприклад кропив'янкою, ангіоневротичним набряком, бронхоспазмом, анафілаксією). З появою таких реакцій на фоні введення препарату Пегінтрон^® слід припинити лікування і негайно призначити адекватну симптоматичну терапію. Транзиторні висипи не вимагають припинення лікування.

Серцево-судинна система. Як і при лікуванні інтерфероном альфа-2b, пацієнти із застійною серцевою недостатністю або інфарктом міокарда в анамнезі та/або аритмією в анамнезі або на даний час мають бути під постійним наглядом лікаря. У пацієнтів із захворюваннями серця перед початком і під час лікування рекомендується проводити електрокардіографію. Аритмії (в основному надшлуночкові), як правило, піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення терапії препаратом Пегінтрон^®. Даних щодо дітей та підлітків із захворюванням серця в анамнезі немає.

Порушення функції печінки. Препарат Пегінтрон^® слід відмінити у разі пролонгації часу згортання крові, що може вказувати на декомпенсацію функції печінки.

Печінкова недостатність.Пегінтрон^® підвищує ризик декомпенсації функції печінки і смерті у пацієнтів із декомпенсованим цирозом печінки. Необхідно контролювати функцію печінки, включаючи рівні альбуміну сироватки крові, АЛТ (аланінамінотрансферази), АСТ (аспартатамінотрансферази), лужної фосфатази і ЛДГ (лактатдегідрогенази) на 2-му, 8-му і 12-му тижнях після початку лікування препаратом Пегінтрон^®, а потім кожні 6 місяців впродовж лікування. Слід остаточно припинити застосування препарату Пегінтрон^® за наявності тяжкої форми ураження печінки (ступінь 3) або печінкової недостатності (> 6 балів за шкалою Чайлда-П’ю; клас В і С).

Гарячка.Хоча гарячка може спостерігатися у межах грипоподібного синдрому, що часто реєструють при лікуванні інтерфероном, необхідно виключити інші причини стійкої гіпертермії.

Гідратація. Хворим, які одержують терапію препаратом Пегінтрон^®, необхідно забезпечувати адекватну гідратацію, тому що у деяких пацієнтів спостерігалася артеріальна гіпотензія, пов'язана зі зменшенням об’єму рідини в організмі. У таких випадках може бути необхідною регідратація.

Зміни в легенях. Інфільтрати у легенях, пневмоніт і пневмонія, іноді з летальним наслідком, рідко спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування інтерфероном альфа. З появою гарячки, кашлю, задишки та інших респіраторних симптомів усім хворим варто проводити рентгенографію грудної клітки. У разі наявності інфільтратів на рентгенограмах чи ознак порушення функції легень потрібен постійний нагляд за хворими і при необхідності - відміна терапії. Негайне припинення терапії та лікування кортикостероїдами приводять до зникнення небажаних явищ з боку легень.

Аутоімунні захворювання.При лікуванні інтерфероном альфа відзначали появу аутоантитіл та аутоімунних порушень. Клінічні прояви аутоімунних захворювань при лікуванні інтерфероном, очевидно, частіше виникають у хворих, схильних до розвитку аутоімунних порушень, тому рішення щодо застосування препарату таким пацієнтам слід приймати після позитивної оцінки співвідношення користь/ризик та ретельного обстеження хворих. У разі виникнення синдрому Фогта-Коянаги-Харади у пацієнтів з хронічним гепатитом С, які приймають інтерферон, антивірусну терапію слід відмінити, рекомендовані кортикостероїди.

Зміни з боку органів зору.У деяких випадках при лікуванні інтерфероном альфа розвивалися офтальмологічні порушення, у тому числі крововиливи в сітківку, ексудати сітківки та оклюзія артерії або вени сітківки (див. розділ «Побічні реакції»). Усім пацієнтам до початку терапії необхідно пройти офтальмологічне обстеження. Усім пацієнтам, які мають офтальмологічні скарги, у тому числі зниження гостроти зору чи обмеження полів зору, необхідно негайно провести повне офтальмологічне обстеження. Подібні небажані реакції з боку сітківки частіше виникають при наявності супутніх захворювань, тому хворим на цукровий діабет чи артеріальну гіпертензію рекомендується періодично проводити офтальмологічне обстеження під час терапії препаратом Пегінтрон^®. Слід припинити терапію препаратом Пегінтрон^® при появі нових або посиленні наявних офтальмологічних порушень.

Зміни щитовидної залози.Нечасто у хворих на хронічний гепатит С, які одержували інтерферон альфа, розвивалися порушення функції щитовидної залози – гіпотиреоз чи гіпертиреоз. У 21 % дітей, які отримували лікування препаратами Пегінтрон^®/рибавірин, спостерігалося підвищення рівня ТТГ (тиреотропний гормон), а у 2 % – короткочасне зниження до показників, менших за нижню межу норми. Перед початком лікування препаратом Пегінтрон^® слід визначити рівні ТТГ, а при виявленій патології з боку щитовидної залози слід провести загальноприйняте лікування. При появі симптомів порушення функції щитовидної залози на фоні лікування інтерфероном альфа необхідно визначати рівні ТТГ. При наявності порушення функції щитовидної залози лікування препаратом Пегінтрон^® можна продовжити, якщо рівень ТТГ вдається підтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні. У дітей та підлітків функцію щитовидної залози (рівень ТТГ) слід перевіряти кожні 3 місяці.

Метаболічні розлади. Спостерігалися випадки гіпертригліцеридемії та посилення гіпертригліцеридемії (іноді тяжкої форми), тому рекомендується контролювати рівень ліпідів крові.

Застосування при коінфікуванні ВІЛ і вірусом гепатиту С.

Мітохондріальна токсичність та лактоацидоз.

Пацієнти, коінфіковані ВІЛ, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), можуть піддаватися підвищеному ризику розвитку лактоацидозу. При додаванні Пегінтрон^® та рибавірину до ВААРТ необхідно бути обережними (дивіться інструкцію для медичного застосування рибавірину).

Декомпенсація функції печінки у пацієнтів, коінфікованих ВГС/ВІЛ, з прогресуючим цирозом.

У коінфікованих хворих з прогресуючим цирозом, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), може зростати ризик виникнення печінкової декомпенсації та летального наслідку. Додаткове застосування альфа-інтерферонів окремо або у комбінації з рибавірином підвищує вищезазначений ризик цієї категорії хворих. Інші вихідні фактори, що можуть призводити до вищого ризику декомпенсації функції печінки, включають лікування диданозином і підвищення концентрації білірубіну у сироватці крові.

За станом коінфікованих пацієнтів, які отримують антиретровірусну та антигепатитну терапію, слід ретельно спостерігати та оцінювати за шкалою Чайлда-П'ю. Пацієнтам з прогресуючою декомпенсацією функції печінки слід негайно відмінити антигепатитну терапію та переглянути антиретровірусне лікування.

Гематологічні порушення у пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ.

Пацієнти, коінфіковані ВГС/ВІЛ, які отримують терапію пегінтерфероном альфа-2b/рибавірином та ВААРТ, мають підвищений ризик розвитку гематологічних порушень (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія) порівняно з пацієнтами, інфікованими тільки ВГС. Хоча більшість порушень може бути усунена зменшенням дози, у таких пацієнтів необхідно проводити ретельний моніторинг гематологічних показників. Пацієнти, які отримували комбіновану терапію препаратом Пегінтрон^®та рибавірином і зидовудином, мають підвищений ризик розвитку анемії, тому одночасне застосування цієї комбінації з зидовудином не рекомендується.

Пацієнти з низьким рівнем клітин CD4+. Дані щодо ефективності та безпеки терапії для пацієнтів, інфікованих ВІЛ і вірусом гепатиту С, з рівнем клітин CD4+

Дентальні та періодонтальні порушення. Повідомлялосяпророзвиток дентальних та періодонтальних порушень (що можуть призводити до випадіння зубів) у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію пегінтерфероном альфа-2b та рибавірином. До того ж сухість у роті може руйнувати зуби та слизову оболонку порожнини рота під час довготривалої комбінованої терапії з рибавірином. Пацієнтам слід рекомендувати ретельно чистити зуби 2 рази на день та регулярно проходити стоматологічне обстеження. Крім цього, у деяких пацієнтів може виникати блювання, після чого слід ретельно ополіскувати ротову порожнину.

Трансплантація органів. Безпека та ефективність застосування моно- або комбінованої терапії препаратом Пегінтрон^® з рибавірином для лікуванням гепатиту С у пацієнтів з пересадженими печінкою або іншими органами не були досліджені. Попередні дані вказують на можливий зв’язок підвищеної частоти відторгнення пересаджених нирок з терапією інтерфероном альфа. Також повідомлялося про випадки відторгнення пересадженої печінки.

Інші. З огляду на описані випадки загострення псоріазу та саркоїдозу при лікуванні інтерфероном альфа, застосовувати Пегінтрон^® хворим на псоріаз та саркоїдоз слід тільки у разі, коли очікувана користь переважає можливий ризик.

Лабораторні дослідження.Усім хворим до початку терапії препаратом Пегінтрон^® і під час лікування (на 2-му та 4-му тижнях і далі у разі необхідності) рекомендується проводити загальний та біохімічний аналізи крові та дослідження функції щитовидної залози. Для початку терапії прийнятними є такі вихідні значення показників крові:

· тромбоцити ³ 100 ´10⁹/л;

· нейтрофіли ³ 1,5 ´10⁹/л;

· ТТГ у межах норми.

Періодично у ході лікування слід визначати рівні РНК-ВГС.

Тривала підтримуюча монотерапія. У клінічних дослідженнях було продемонстровано, що пегінтерферон альфа-2b в низьких дозах (0,5 мкг/кг/тиждень) неефективний у разі застосування тривалої підтримуючої терапії (середня тривалість 2,5 року) для попередження прогресування захворювання у пацієнтів з компенсованим цирозом, у яких не спостерігалося відповіді на лікування. Жодного статистично значущого впливу на період часу до розвитку першої клінічної події (декомпенсація функції печінки, гепатоцелюлярна карцинома, смерть та/або трансплантація печінки) не спостерігалося порівняно з таким при відсутності терапії. Тому препарат Пегінтрон^® не слід застосовувати для тривалої підтримуючої монотерапії.

Важлива інформація щодо деяких інгредієнтів. Пацієнтам з такими рідкими спадковими захворюваннями, як: непереносимість фруктози, глюкозо-галактозна мальабсорбця або недостатність цукрозо-ізомальтази, не слід застосовувати цей препарат.

Препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на 0,7 мл, тобто фактично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Немає відповідних даних про застосування інтерферону альфа-2b вагітним жінкам. Оскільки виявлено, що інтерферон альфа-2b має абортивну дію у приматів, ймовірно, Пегінтрон^® також може чинити таку дію. Потенційний ризик для людини невідомий. Пегінтрон^® слід застосовувати в період вагітності лише у разі, коли потенційні переваги виправдовують потенційний ризик для плода.

Комбінована терапія з рибавірином. Рибавірин спричиняє серйозні вади при застосуванні в період вагітності, тому лікування рибавірином протипоказане вагітним жінкам.

Годування груддю. Інформації щодо виділення компонентів цього препарату у грудне молоко немає. Через імовірність небажаних реакцій у немовлят перед початком лікування годування груддю слід припинити.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків і жінок. Пегінтрон^®рекомендується для застосування жінкам репродуктивного віку тільки у разі, коли вони використовують ефективну контрацепцію під час лікування.

Комбінована терапія з рибавірином. Пегінтрон^® з рибавірином рекомендуються жінкам у фертильний період лише у разі, коли під час лікування та протягом 4 місяців після завершення лікування вони користуються ефективними протизаплідними засобами. Хворим чоловікам та їхнім партнеркам необхідно обом застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 7 місяців після завершення лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

При втомі, сонливості чи сплутаності свідомості на фоні терапії препаратом Пегінтрон^® не рекомендується керувати автомобілем або працювати зі складною технікою.

Спосіб застосування та дози

Хронічний гепатит С

Терапію препаратом Пегінтрон^® має проводити лікар з досвідом лікування хворих на гепатит С.

Дозування. Пегінтрон^®слід вводити підшкірно 1 раз на тиждень. Доза залежить від того, застосовується комбінована терапія (двокомпонентна або трикомпонентна) чи монотерапія.

Комбінована терапія (двокомпонентна або трикомпонентна).

Двокомпонентна терапія (Пегінтрон^® з рибавірином) проводиться у дорослих та дітей віком від 3 років і старше.

Трикомпонентна терапія (Пегінтрон^®з рибавірином та боцепревір) проводиться у дорослих з генотипом 1 ВГС.

Дорослі.

Пегінтрон^® застосовують у дозі 1,5 мкг/кг 1 раз на тиждень у комбінації з рибавірином. У таблиці 2 вказані дози препарату Пегінтрон^® залежно від маси тіла пацієнта і наведені відповідні найзручніші форми випуску препарату. Рибавірин застосовують внутрішньо з їжею кожен день за 2 прийоми: вранці та ввечері (табл. 2).

Дози при комбінованій терапії *

Таблиця 2

* При трикомпонентній терапії слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування боцепревіру щодо дозування цього препарату.

Тривалість лікування для дорослих, які раніше не отримували лікування.

Трикомпонентна терапія – слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування боцепревіру.

Двокомпонентна терапія.

Передбачення стійкої вірусологічної відповіді. Хворі, інфіковані вірусом генотипу 1, які на 4-му або 12-му тижні не досягли стану, коли елімінація РНК-ВГС не виявляється, або не продемонстрували адекватної вірусологічної відповіді, мають припинити лікування.

• Генотип 1

- Хворі, у яких РНК-ВГС не виявляється на 12-му тижні лікування, мають продовжити лікування ще на 9 місяців (тобто загалом 48 тижнів).

- Хворі, у яких на 12-му тижні лікування РНК-ВГС виявляється, але на ≥2 log нижче порівняно з базовими показниками, мають пройти аналіз на 24-му тижні лікування; якщо РНК-ВГС не виявляється, вони мають продовжити повний курс лікування (тобто загалом 48 тижнів). Однак якщо на 24-му тижні лікування РНК-ВГС все ще виявляється, варто припинити лікування.

- Хворі з інфекцією генотипу 1 і низьким вірусним навантаженням (менше 600 000 МО/мл), які на 4-му тижні лікування мають негативний аналіз РНК-ВГС, який залишається негативним також на 24-му тижні, можуть або припинити лікування після цього 24-тижневого курсу, або продовжити лікування ще на 24 тижні (тобто загальний термін лікування 48 тижнів). Однак після курсу лікування, що триває 24 тижні, є більший ризик рецидиву, ніж після курсу лікування тривалістю 48 тижнів.

• Генотипи 2 та 3

Для всіх хворих рекомендується курс лікування 24 тижні, окрім хворих з коінфекцією ВГС і ВІЛ, для яких рекомендується 48 тижнів лікування.

• Генотип 4

Взагалі хворі, інфіковані генотипом 4, вважаються більш важкими для лікування, а деякі дані досліджень (n=66) вказують на те, що їхнє лікування за тривалістю є подібним до лікування хворих з генотипом 1.

Тривалість лікування для дорослих з коінфекцією ВІЛ та вірусом гепатиту С.

Двокомпонентна терапія. Тривалість лікування становить 48 тижнів незалежно від генотипу.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді. Рання вірусологічна відповідь на 12-му тижні лікування (зниження вірусологічного навантаження на 2 log або рівень РНК-ВГС нижче рівня визначення) є прогностичним фактором щодо розвитку стійкої вірусологічної відповіді. У групі негативного прогнозу (пацієнти, які не продемонстрували ранню вірусологічну відповідь) 99 % пацієнтів не отримали стійкої вірусологічної відповіді при застосуванні комбінованої терапії препаратами Пегінтрон^®/рибавірин. У групі позитивного прогнозу (пацієнти, які продемонстрували ранню вірусологічну відповідь) 50 % пацієнтів отримали стійку вірусологічну відповідь при застосуванні комбінованої терапії.

Тривалість лікування для дорослих, які раніше отримували лікування.

Трикомпонентна терапія – слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування боцепревіру.

Двокомпонентна терапія.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді. Всі пацієнти незалежно від генотипу, в яких на 12-му тижні лікування рівень РНК-ВГС в сироватці крові знаходиться нижче рівня визначення, повинні отримати терапію протягом 48 тижнів. У пацієнтів, у яких не отримано вірусологічної відповіді на 12-му тижні лікування, ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді після 48 тижнів лікування дуже низька.

Тривалість повторного курсу комбінованої терапії більше 48 тижнів у пацієнтів, інфікованих вірусом генотипу 1, не досліджувалася.

Дози для дітей віком від 3 років (виключно двокомпонентна терапія).

Для дітей та підлітків дозу препарату Пегінтрон^® визначають за площею поверхні тіла, а дозу рибавірину – за масою тіла. Рекомендована доза препарату Пегінтрон^® становить 60 мкг/м²/тиждень підшкірно у комбінації з рибавірином у дозі 15 мг/кг/день перорально (розподіленій на 2 прийоми - вранці та ввечері під час їди).

Тривалість лікування для дітей (виключно двокомпонентна терапія).

Генотип 1

Рекомендована тривалість двокомпонентної терапії – 1 рік. Екстраполюючи клінічні дані щодо комбінованої терапії зі стандартною схемою з інтерфероном у дітей (негативне значення передбачення для інтерферону альфа-2b та рибавірину – 96 %), можна зробити висновок, що хворі, які не змогли досягти вірусологічної відповіді на 12-му тижні, навряд чи зможуть досягти стійкої вірусологічної відповіді. Тому рекомендується, щоб діти та підлітки, які отримують комбінацію препарату Пегінтрон^® з рибавірином, припиняли лікування, якщо на 12-му тижні їхня РНК- ВГС падає менше ніж на 2 log₁₀ порівняно з попереднім лікуванням або РНК-ВГС виявляється на 24-му тижні лікування.

Генотип 2-3

Рекомендована тривалість лікування – 24 тижні.

Генотип 4

Тільки 5 дітей та підлітків з генотипом 4 були включені у клінічні дослідження. Рекомендована тривалість лікування – 1 рік. Також рекомендовано перервати лікування, якщо на 12-му тижні рівень РНК-ВГС знижений менше ніж на 2 log₁₀ порівняно з рівнем до лікування або РНК-ВГС виявляється на 24-му тижні лікування.

Монотерапія препаратом Пегінтрон^®.

Як монотерапія препарат Пегінтрон^® застосовується за схемою 0,5 або 1 мкг/кг/тиждень.

Найменша доза препарату Пегінтрон^®, яку можна отримати, становить 50 мкг/0,5 мл; тому якщо хворому прописують 0,5 мкг/кг/тиждень або 1 мкг/кг, необхідно відрегулювати дозу за об’ємом згідно з таблицею 3. Монотерапія препаратом Пегінтрон^® за участю хворих з коінфекцією ВГC/ВІЛ не вивчалася.

Дози при монотерапії

Таблиця 3

* Необхідно використовувати флакон. Мінімальний об’єм, який можна отримати зі шприц-ручки, становить 0,2 мл.

** Для хворих з масою тіла понад 120 кг дозу необхідно вирахувати індивідуально, відповідно до маси тіла. Може бути необхідною комбінація різних дозувань препарату Пегінтрон^® та об'ємів.

Тривалість лікування. Для хворих, які демонструють вірусологічну відповідь на 12-му тижні, лікування необхідно продовжити ще як мінімум на три місяці (тобто загалом 6 місяців). Рішення про подовження терапії до одного року має базуватися на прогностичних факторах (таких як генотип, вік більше 40 років, чоловіча стать, мостоподібний фіброз).

Модифікація дози для всіх пацієнтів (монотерапія або комбінована терапія)

Якщо під час застосування препарату Пегінтрон^® як монотерапії або у комбінованій терапії спостерігаються тяжкі небажані явища або погіршення лабораторних показників, рекомендовано модифікувати дозу препарату Пегінтрон^® та рибавірину до зникнення небажаних ефектів. Знижувати дозу боцепревіру не рекомендовано. Боцепревір не можна застосовувати без препарату Пегінтрон^® і рибавірину. Оскільки точне дотримання режиму лікування дуже важливо для результату терапії, доза препарату Пегінтрон^® та рибавірину повинна бути максимально близькою до рекомендованої стандартної дози. Основні принципи модифікації доз були розроблені в клінічних дослідженнях.

Модифікація дози для дорослих при комбінованій терапії.

Рекомендації щодо модифікації дози під час комбінованоїтерапії залежно

від лабораторних показників

Таблиця 3а

*ВМН – верхня межа норми.

Примітка 1: для дорослих перше зниження дози рибавірину – на 200 мг/день (за винятком пацієнтів, які приймають 1400 мг, для яких необхідне зниження дози на 400 мг/день).

У разі необхідності проводять друге зниження дози рибавірину – ще на 200 мг/день. Хворі, яким дозу рибавірину знижено до 600 мг в день, отримують 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули по 200 мг ввечері.

Для дітей та підлітків перше зниження дози рибавірину – до 12 мг/кг/день, друге зниження – до 8 мг/кг/день.

Примітка 2: для дорослих перше зниження дози препарату Пегінтрон^® – до 1 мкг/кг/тиждень. У разі необхідності друге зниження дози Пегінтрон^® проводять до 0,5 мкг/кг/тиждень.

Для дітей та підлітків перше зниження дози препарату Пегінтрон^® – до 40 мкг/м²/тиждень, друге зниження дози Пегінтрон^® – 20 мкг/м²/тиждень.

Знизити дозу препарату Пегінтрон^® для дорослих можна шляхом зниження прописаного об’єму або використання меншого дозування, як показано у таблиці 3b.

Знизити дозу препарату Пегінтрон^® для дітей та підлітків при потребі можна шляхом зміни рекомендованої дози двохетапним методом від початкової дози 60 мкг/м²/тиждень до 40 мкг/м²/тиждень, а потім до 20 мкг/м²/тиждень.

Двоетапне зниження доз препарату Пегінтрон^® у комбінованій терапії для дорослих

Таблиця 3b

Модифікація дози для дорослих при монотерапії препаратом Пегінтрон^® (таблиця 4а).

Рекомендації щодо модифікації дози під час монотерапії препаратом Пегінтрон^® залежно

від лабораторних показників

Таблиця 4а

Для дорослих пацієнтів, які застосовують Пегінтрон^® у дозі 0,5 мкг/кг як монотерапію, знизити дозу можна за рахунок зменшення встановленого об’єму наполовину, як показано в таблиці 4б.

Зниження дози препаратуПегінтрон^® (до 0,25 мкг/кг) для схеми монотерапії

0,5 мкг/кг у дорослих пацієнтів

Таблиця 4б

* Слід використовувати флакони 50 мкг/0,5 мл, тому що картридж шприц-ручки може забезпечити лише 0,2 мл.

** Для хворих з масою тіла понад 120 кг дозу необхідно вирахувати індивідуально, відповідно до маси тіла. Може бути необхідною комбінація різних дозувань та об'ємів препарату Пегінтрон^®.

Для дорослих пацієнтів, які застосовують монотерапію препаратом Пегінтрон^® у дозі 1,0 мкг/кг, знизити дозу можна за рахунок зменшення встановленого об’єму наполовину або використання меншого дозування, як показано в таблиці 4с.

Зниження дози препарату Пегінтрон^® (до 0,5 мкг/кг) для схеми монотерапії

1,0 мкг/кг для дорослих пацієнтів

Таблиця 4c

Мінімальна кількість для введення в шприц-ручці – 0,2 мл.

* Необхідно використовувати флакони.

** Для пацієнтів з масою тіла більше 120 кг дозу препарату Пегінтрон^® слід розраховувати за масою тіла конкретного пацієнта. Це може потребувати комбінації різних дозувань та об'ємів препарату Пегінтрон^®.

Застосування при порушенні функції нирок.

Монотерапія

Хворим із порушенням функції нирок середнього та тяжкого ступенів препарат Пегінтрон^® слід застосовувати з обережністю. Для хворих із порушенням функції нирок середнього ступеня (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) початкову дозу препарату Пегінтрон^® необхідно зменшити на 25 %. Для хворих із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) початкову дозу препарату потрібно знизити на 50 %. Дані про застосування препарату хворим із кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв відсутні. Необхідно пильно контролювати стан хворих із порушенням функції нирок тяжкого ступеня, які знаходяться на гемодіалізі. Якщо під час лікування функція нирок погіршується, терапію препаратом слід припинити.

Комбінована терапія

Хворим із кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв не можна застосовувати терапію препаратом Пегінтрон^® у комбінації з рибавірином. З огляду на розвиток анемії пацієнти з порушенням функції нирок, які приймають комбіновану терапію, потребують більш ретельного контролю.

Порушення функції печінки

Оскільки безпека та ефективність терапії для хворих з тяжкими порушеннями функцій печінки не досліджувалися, препарат не слід застосовувати таким хворим.

Застосування хворим літнього віку (≥ 65 років)

Не існує очевидного впливу на фармакокінетику препарату Пегінтрон^®, пов’язаного з віком. Дані про застосування одноразової дози препарату літнім хворим не дають підстав для зміни дозування.

Діти

Пегінтрон^® показаний у комбінації з рибавірином для лікування дітей віком від 3 років з хронічним гепатитом С, не лікованим раніше, при відсутності декомпенсації печінки, при наявності РНК-ВГС. Але оскільки застосування комбінованої терапії сповільнює ріст дитини, який не завжди відновлюється після припинення терапії, рішення щодо застосування препарату слід приймати в індивідуальному порядку.

Передозування

Є повідомлення про перевищення рекомендованої дози в 10,5 раза. Максимальна щоденна доза була 1200 мкг/день. Побічні ефекти, які спостерігалися у разі передозування препаратом Пегінтрон^®, відповідають відомому профілю безпеки, однак тяжкість таких реакцій може бути більшою. Стандартні методи прискорення виведення лікарського засобу, наприклад діаліз, не були ефективними. Спеціального антидоту для препарату Пегінтрон^® немає, тому у разі передозування рекомендується лікування відповідно до симптомів та ретельне обстеження хворого.

Побічні реакції.

Дорослі

У дорослих найпоширенішими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, про які повідомлялося під час клінічних випробувань препарату Пегінтрон^® у комбінації з рибавірином, і які спостерігалися більш ніж у половини досліджуваних хворих, були слабкість, головний біль та реакція у місці ін’єкції. Побічні реакції, які спостерігалися у 25 % хворих, включали нудоту, озноб, безсоння, анемію, лихоманку, міалгію, астенію, біль, алопецію, анорексію, зниження маси тіла, депресію, висип і подразнення. Більшість побічних реакцій мали легкий чи середній ступінь тяжкості та не потребували для їх усунення зміни доз або припинення терапії. Слабкість, алопеція, свербіж, нудота, анорексія, зниження маси тіла, подразнення та безсоння спостерігалися значно рідше у хворих, які проходили монотерапію препаратом, ніж у тих, кому застосовували комбіновану терапію (див. таблицю 5).

Далі наведені побічні реакції, пов’язані з лікуванням, про які повідомлялося у клінічних випробуваннях або під час післяреєстраційного спостереження у дорослих пацієнтів, які отримували монотерапію та комбіновану терапію препаратом Пегінтрон^® з рибавірином. Ці реакції викладені у таблиці 5із зазначенням частоти: дуже поширені (≥1/10); поширені (від ≥1/100 до

У кожній групі побічні ефекти представлені у порядку зменшення серйозності.

Побічні реакції у дорослих пацієнтів, яких лікували пегінтерфероном альфа-2b, включаючи монотерапію препаратом Пегінтрон^®або комбіновану терапію з рибавірином, про які повідомлялося у клінічних випробуваннях або під час післяреєстраційного спостереження

Таблиця 5

* Ці побічні реакції були поширеними (від ≥1/100 до ®.

Описання окремих побічних реакцій у дорослих.

У більшості випадків нейтропенія і тромбоцитопенія були легкими (ступені 1 або 2 за класифікацією ВООЗ). Спостерігалися випадки більш тяжкої форми нейтропенії у пацієнтів, які отримували рекомендовані дози препарату Пегінтрон^® в комбінації з рибавірином (ступінь 3 за ВООЗ: 39 із 186 [21 %] і ступінь 4 за ВООЗ: 13 зі 186 [7 %]).

У клінічному дослідженні приблизно у 1,2 % пацієнтів, які отримували препарат Пегінтрон^® або інтерферон альфа-2b в комбінації з рибавірином, повідомлялося про загрозливі для життя психічні реакції під час лікування. Ці реакції включали суїцидальні думки та спроби самогубства.

Побічні ефекти, пов’язані з серцево-судинною системою, зокрема аритмія, вочевидь співвідносяться із захворюваннями серцево-судинної системи та з попереднім лікуванням кардіотоксичними засобами. Кардіоміопатія, яка може бути оборотною після припинення терапії інтерфероном альфа, рідко виникала у пацієнтів, які раніше не мали серцевих захворювань.

Офтальмологічні порушення, про які повідомлялося рідко при терапії альфа-інтерферонами, включають ретинопатію (у тому числі макулярний набряк), крововиливи в сітківку, оклюзію артерій або вен сітківки, ретинальні ексудати, втрату гостроти або звуження поля зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва.

При терапії альфа-інтерферонами реєструвалися різні аутоімунні та імунообумовлені порушення, включаючи порушення функції щитовидної залози, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит (вперше діагностований або загострення), ідіопатичну та тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, васкуліт, невропатії, включаючи мононейропатію та синдром Фогта-Коянаги-Харади.

Пацієнти з коінфекцією ВГС/ВІЛ.

У пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ, які отримують препарат Пегінтрон^® у комбінації з рибавірином, реєструвалися інші небажані явища (що не були зареєстровані у моноінфікованих пацієнтів), про які повідомлялося у великих дослідженнях з частотою > 5 %: кандидоз порожнини рота (14 %), набута ліподистрофія (13 %), зменшення числа лімфоцитів CD4 (8 %), знижений апетит (8 %), збільшення рівня гамма-глутамілтрансферази (9 %), біль у спині (5 %), збільшення рівня амілази крові (6 %), підвищення рівня молочної кислоти крові (5 %), цитолітичний гепатит (6 %), підвищення рівня ліпази (6 %) і біль у кінцівках (6 %).

Мітохондріальна токсичність. Мітохондріальна токсичність і молочнокислий ацидоз були зареєстровані у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують терапію нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) і приймають рибавірин при коінфекції ВГС.

Дані лабораторних досліджень щодо пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ. Хоча гематологічна токсичність у вигляді нейтропенії, тромбоцитопенії та анемії спостерігалася частіше у пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ, більшість станів можна було усунути шляхом модифікації дози, а потреба в дочасному припиненні лікування виникала рідко. Гематологічні патологічні зміни частіше реєструвалися у хворих, які отримували препарат Пегінтрон^® в комбінації з рибавірином, в порівнянні з пацієнтами, які лікувалися інтерфероном альфа-2b в комбінації з рибавірином. У дослідженні зменшення абсолютної кількості нейтрофілів нижче 500 клітин/мм³ спостерігалося у 4 % пацієнтів (8/194), зменшення кількості тромбоцитів нижче 50000/мм³ спостерігалося у 4 % пацієнтів (8/194), які отримували препарат Пегінтрон^® в комбінації з рибавірином. Анемія (гемоглобін ® в комбінації з рибавірином.

Зменшення кількості лімфоцитів CD4. Лікування препаратом Пегінтрон^® в комбінації з рибавірином пов’язувалося зі зменшенням абсолютної кількості клітин CD4+ протягом перших 4 тижнів без зменшення процентного співвідношення CD4+. Зменшення кількості клітин CD4+ було оборотними після зниження дози або припинення терапії. Застосування препарату Пегінтрон^® в комбінації з рибавірином не мало жодного помітного негативного впливу на контроль віремії ВІЛ під час терапії або подальшого спостереження. Дуже мало даних з безпеки (N=25) стосовно коінфікованих пацієнтів з числом клітин CD4+

Слід ознайомитися з інструкціями на антиретровірусні препарати, які застосовуються одночасно з терапією ВГС, для отримання інформації та запобігання токсичності, специфічної для кожного препарату, і для попередження накладання токсичних ефектів препарату Пегінтрон^® та рибавірину.

Діти

У клінічному дослідженні за участю 107 дітей та підлітків (від 3 до 17 років), які отримували комбіновану терапію препаратом Пегінтрон^®та рибавірином, модифікація дози була необхідною для 25 % пацієнтів, найчастіше у зв’язку з анемією, нейтропенією і зменшенням маси тіла. У цілому, профіль небажаних явищ у дітей та підлітків був таким же, як і у дорослих, хоча була специфічна реакція – затримка росту у дітей. Під час комбінованої терапії препаратом Пегінтрон^® та рибавірином тривалістю 48 тижнів спостерігалося гальмування росту, оборотність якого є невизначеною. Зниження маси тіла та затримка росту спостерігалися під час лікування дуже часто (наприкінці лікування середнє зниження показників маси тіла і росту порівняно з вихідними значеннями становило 15 та 8 процентилів, відповідно), а швидкість росту була уповільненою (

Наприкінці 24-тижневого періоду спостереження середнє зниження процентилів маси тіла та росту порівняно з вихідними показниками становило все ще 3 та 7 процентилів відповідно, а у 20 % дітей ріст продовжував затримуватися (швидкість росту 15 процентилю, з яких у 3 (4 %) дітей – зменшення > 30 процентилю незважаючи на те, що з моменту закінчення лікування пройшло більше 1 року. Зокрема, зниження середнього процентиля росту через 1 рік довгострокового спостереження було найбільш помітним у дітей препубертатного віку.

У цьому дослідженні найбільш поширеними побічними реакціями у всіх учасників були: пірексія (80 %), головний біль (62 %), нейтропенія (33 %), втома (30 %), анорексія (29 %) і еритема в місці ін’єкції (29 %). Тільки 1 учасник припинив лікування внаслідок побічної реакції (тромбоцитопенія). Більшість побічних реакцій були легкого або середнього ступеня. Тяжкі реакції спостерігалися у 7 % (8/107) учасників і включали біль у місці ін’єкції (1 %), біль у кінцівках (1 %), головний біль (1 %), нейтропенію (1 %) і пірексію (4 %). Важливими побічними реакціями, викликаними терапією, були: нервозність (8 %), агресія (3 %), гнів (2 %), депресія/пригнічений настрій (4 %) та гіпотиреоз (3 %), 5 учасників отримували терапію левотироксином у зв’язку з гіпотиреозом/підвищеним рівнем ТТГ.

Далі наведені побічні реакції, пов’язані з лікуванням, про які повідомлялося у клінічних випробуваннях серед дітей та підлітків, яким застосовували комбіновану терапію. Ці реакції викладені в таблиці 6 із зазначенням частоти: дуже поширені (≥1/10); поширені (від ≥1/100 до

У кожній групі за частотою побічні ефекти представлені у порядку зменшення серйозності.

Побічні реакції, про які повідомлялося під час клінічних випробувань у дітей та підлітків,

яких лікували препаратом Пегінтрон^®укомбінації з рибавірином

Таблиця 6

^§ Дія класу препаратів, які містять інтерферон альфа – повідомлення про стандартну терапію у дорослих і дітей; дія препарату Пегінтрон^® – у дорослих.

Опис окремих побічних реакцій у дітей та підлітків.

Більшість змін показників лабораторних аналізів в клінічних дослідженнях препаратів Пегінтрон^®/рибавірин були легкими або помірними. Зниження гемоглобіну, лейкоцитів, тромбоцитів, нейтрофілів та збільшення білірубіну може потребувати зменшення дози або припинення терапії. Зміни в показниках лабораторних аналізів у деяких пацієнтів, які отримували препарат Пегінтрон^® у комбінації з рибавірином, зникали через кілька тижнів після закінчення терапії.

Несумісність

Препарат слід розводити тільки розчинником, що додається; змішувати з іншими медичними препаратами недопустимо!

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі від 2 до 8 ^оС.Зберігати в недоступному для дітей місці. При неможливості одразу використати відновлений розчин його можна зберігати не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 °С.

Упаковка

Пегінтрон^® у флаконах. Порошок у скляних флаконах (по 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120 мкг/0,5 мл або 150 мкг/0,5 мл діючої речовини у відновленому розчині) та розчинник (вода для ін’єкцій) по 0,7 мл у скляних ампулах.

По 1 флакону з порошком та 1 ампулі з розчинником в картонній коробці.

Пегінтрон^® у шприц-ручках. Двокамерна шприц-ручка (кліарклік) містить порошок (по 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120 мкг/0,5 мл або 150 мкг/0,5 мл діючої речовини у відновленому розчині) та розчинник (вода для ін’єкцій) по 0,7 мл.

Упаковка № 1: 1 двокамерна шприц-ручка (кліарклік) з порошком та 0,7 мл розчинника (вода для ін’єкцій) в комплекті з голкою для ін’єкцій в картонній коробці.

Упаковка № 2: 1 двокамерна шприц-ручка (кліарклік) з порошком та 0,7 мл розчинника (вода для ін’єкцій) в комплекті з голкою для ін’єкцій та 2 серветками в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Шерінг-Плау Лабо Н.В., Бельгія/Schering-Plough Labo N.V., Belgium.

Місцезнаходження

Індустрієпарк 30, Хейст-оп-ден-Берг, Антверпен, Б-2220, Бельгія/Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgium.