Рибарин

Склад

діюча речовина: рибавірин;

1 капсула містить рибавірину 200 мг;

допоміжні речовини: лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

склад капсули: желатин, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма

Капсули.

основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули з білою непрозорою кришечкою та білим непрозорим корпусом, вміст капсул – суміш порошку та гранул білого кольору, допускається наявність спресованих стовпчиків або грудочок, які при надавлюванні розпадаються.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозиди і нуклеотиди. Код АТХ J05A B04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Рибарин – противірусний препарат, синтетичний аналог нуклеозидів. Активний in vitro відносно деяких вірусів, що містять РНК та ДНК. Рибавірин та його внутрішньоклітинні нуклеотидні метаболіти у фізіологічних концентраціях не проявляли інгібуючої дії на ферменти, специфічні для вірусу гепатиту С, та не пригнічували реплікацію вірусу гепатиту С.

Монотерапія рибавірином хронічного гепатиту С не призводить до елімінації вірусу (РНК-вірусу гепатиту С) або покращання гістологічної картини печінки після 6-12 місяців терапії та протягом 6 місяців періоду подальшого спостереження. Разом з тим комбінована терапія рибавірином та інтерфероном α-2b або пегінтерфероном α-2b у хворих гепатитом С під час клінічних досліджень привела до значного підвищення рівня відповіді на лікування у порівнянні з монотерапією інтерфероном α-2b або пегінтерфероном α-2b.

Фармакокінетика.

Після прийому внутрішньо рибавірин легко всмоктується з травного тракту. При прийомі у разовій дозі час досягнення максимальної концентрації (C_max) рибавірину у плазмі крові становить 1,5 години. Абсолютна біодоступність – 45-65 %, що, можливо, пов’язано з метаболізмом при «першому проходженні» через печінку. Між дозою та площею під фармакокінетичною кривою (AUC) існує лінійна залежність.

Після досягнення C_max рибавірин швидко розподіляється в організмі. Об’єм розподілу − приблизно 5 000 л. Розподіл залежить від нуклеозиду, що містить натрій, який присутній у всіх типах клітин. Це зумовлює накопичення рибавірину в еритроцитах, яйцеклітинах та сперматозоїдах. Такий вид транспорту зумовлює високий об’єм розподілу рибавірину.

Рибавірин не зв’язується з білками плазми.

При прийомі внутрішньо у дозі 600 мг 2 рази на добу стаціонарна концентрація рибавірину у плазмі крові досягалася на кінець 4-го тижня лікування. При курсовому (багаторазовому) введенні рибавірин накопичується у плазмі крові у 6 разів швидше, ніж при одноразовому введенні.

Метаболізм рибавірину здійснюється шляхом оборотного фосфорилювання та шляхом розщеплення – дерибозилювання та амідного гідролізу з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту. Система ферменту цитохрому Р450 не бере участі у метаболізмі рибавірину.

Виведення рибавірину з організму − повільне. Після одноразового прийому внутрішньо період напіввиведення становить 79 годин. При багаторазовому прийомі після припинення лікування період напіввиведення рибавірину становить приблизно 298 годин, що може свідчити про його повільне виведення з інших тканин організму, крім плазми крові.

Рибавірин та його метаболіти – триазолкарбоксамід та триазолкарбонова кислота – виводяться з організму з сечею. Приблизно 10 % дози виводиться з калом.

Вплив їжі. У дослідженнях ефективності для досягнення максимальної плазмової концентрації рибавірину пацієнтам було пропоновано приймати рибавірин разом з їжею. Після прийому внутрішньо разової дози препарату (600 мг) разом з їжею з високим вмістом жирів біодоступність рибавірину підвищувалась (показники C_max та AUC підвищувались на 70 %), що, можливо, зумовлено сповільненням транспорту рибавірину та зміною рН шлункового вмісту.

Функція нирок. У хворих із нирковою недостатністю фармакокінетика рибавірину при одноразовому прийомі внутрішньо змінюється: збільшується максимальна концентрація та площа під фармакокінетичною кривою у порівнянні з контрольним показником (кліренс креатиніну понад 90 мл/хв). Концентрація рибавірину у плазмі крові при гемодіалізі суттєво не змінюється.

Функція печінки. Фармакокінетика рибавірину при одноразовому введенні не змінюється у хворих із печінковою недостатністю, незалежно від її тяжкості (типи А, В або С за класифікацією Чайлда–П’ю).

Популяція. Фармакокінетичний аналіз, основними коваріатами якого були вага тіла, стать, вік та рівень креатиніну у сироватці крові, показав, що кліренс збільшувався в залежності від ваги тіла і зменшувався у людей віком від 40 років, а у чоловіків кліренс був приблизно на 20 % вищий, ніж у жінок. Однак через значну варіабельність показників, які не враховувались, вплив цих коваріатів на кліренс рибавірину є незначним.

Діти. Рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b. Фармакокінетичні властивості рибавірину та пегінтерферону альфа-2b при багаторазовому застосуванні оцінювали протягом клінічного дослідження у дітей з хронічним гепатитом С. За розрахунками, у дітей, яким вводять пегінтерферон альфа-2b у дозі 60 мкг/м² на тиждень, коригованій за площею поверхні тіла, логарифмічно трансформоване співвідношення системної дії протягом інтервалу між уведеннями на 58 % перевищує величину, яка спостерігалась у дорослих людей при дозі 1,5 мкг/кг на тиждень. У цьому дослідженні фармакокінетика рибавірину (нормалізована за дозою) не відрізнялася від даних, отриманих у попередньому дослідженні при застосуванні рибавірину у комбінації з інтерфероном альфа-2b як для дітей, так і для дорослих пацієнтів.

Рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2b. Фармакокінетика рибавірину та інтерферону альфа-2b (нормалізована за дозою) не розрізнялася у дорослих та дітей віком від 5 до 16 років.

Пацієнти віком від 65 років. У пацієнтів віком від 65 років не відзначалося значної зміни фармакокінетики рибавірину залежно від віку – ниркова функція є визначальним фактором.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування хронічного гепатиту С (HCV) у дорослих та дітей віком від 3 років тільки у складі комбінованої терапії з пегінтерфероном α-2b або інтерфероном α-2b.

Застосовувати Рибарин для монотерапії не слід.

Пацієнти, які раніше не отримували лікування.

Дорослі: у комбінації з інтерфероном α-2b або пегінтерфероном α-2b – у разі відсутності печінкової декомпенсації, при підвищеному рівні АлАТ та HCV-РНК у сироватці крові; у комбінації з пегінтерфероном α-2b – у разі компенсованого цирозу та/або клінічно стабільної супутньої інфекції ВІЛ.

Діти віком від 3 років: у комбінації з пегінтерфероном α-2b або інтерфероном α-2b – у разі відсутності печінкової декомпенсації, при наявності HCV-РНК у сироватці крові.

Якщо приймається рішення не відкладати лікування до досягнення дорослого віку, важливо враховувати, що таке комбіноване лікування спричиняє гальмування росту. Питання про оборотність такого гальмування росту залишається нез’ясованим. Рішення про лікування потрібно приймати індивідуально.

Пацієнти, які раніше отримували лікування.

Дорослі: у комбінації з інтерфероном α-2b – у разі попередньої позитивної реакції (нормалізація рівня АлАТ наприкінці лікування) у відповідь на монотерапію інтерфероном α-2b, але з подальшим рецидивом. У комбінації з пегінтерфероном α-2b – при неефективності попередньої монотерапії інтерфероном α-2b (пегільованим або непегільованим) або терапії у комбінації з рибавірином.

Протипоказання

Підвищена чутливість до рибавірину та до інших компонентів препарату.

Тяжкі захворювання серця, включаючи нестабільні та неконтрольовані форми, які спостерігаються протягом 6 місяців до початку лікування.

Тяжкі виснажливі захворювання.

Хронічна ниркова недостатність або кліренс креатиніну

Тяжкі порушення функції печінки (ступінь В або С за класифікацією Чайлда-П’ю) або декомпенсований цироз печінки.

Гемоглобінопатії (наприклад таласемія, серпоподібноклітинна анемія).

Супутня інфекція HCV/ВІЛ із цирозом печінки та порушенням функції печінки > 6 балів за класифікацією Чайлда-П’ю.

Аутоімунний гепатит або інші аутоімунні захворювання в анамнезі (у зв’язку з комбінацією з інтерфероном α-2b або пегінтерфероном α-2b).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

За результатами досліджень in vitro на мікросомальних препаратах печінки людини, ферменти цитохрому Р450 не беруть участі у метаболічних перетворюваннях рибавірину. Рибавірин не пригнічує ферменти цитохрому Р450. Токсикологічні дослідження не дають підстави вважати, що рибавірин стимулює ферментативну активність печінки. Таким чином, взаємодія, пов’язана з участю ферментів системи цитохрому Р450, малоймовірна.

За даними фармакокінетичного дослідження, при неодноразовому сумісному застосуванні не було виявлено ознак взаємодії між рибавірином та пегінтерфероном α-2b або інтерфероном α-2b.

Антациди: біодоступність рибавірину у дозі 600 мг знижувалася при одночасному прийомі антацидного препарату, що містив сполуки магнію та алюмінію або симетикон; показник площі під кривою «концентрація–час» зменшився на 14 %. Можливо, зниження біодоступності у цьому дослідженні було спричинено затримкою транспортування рибавірину або зміною рН. Вважається, що ця взаємодія не має клінічного значення.

Аналоги нуклеозидів: застосування нуклеозидних аналогів окремо або у комбінації з іншими нуклеозидами може призвести до розвитку лактоацидозу. Рибавірин in vitro підвищує вміст фосфорильованих метаболітів пуринових нуклеозидів. Цей ефект підвищує ризик виникнення лактоацидозу, спричиненого пуриновими аналогами нуклеозидів (наприклад диданозином або абакавіром). Не рекомендовано одночасне застосування Рибарину і диданозину. Зафіксовано випадки мітохондріальної токсичності (лактоацидоз і панкреатит), деякі з них були летальними.

При застосуванні зидовудину у схемі лікування при ВІЛ-інфекції відзначалися випадки посилення анемії через лікування рибавірином, хоча точний механізм такої взаємодії залишається невідомим. Через збільшення ризику анемії рибавірин не рекомендується застосовувати разом із зидовудином. Слід переглянути схему сумісного прийому зидовудину та рибавірину на тлі високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ), якщо є анемія. Це особливо важливо для пацієнтів, у яких уже виникала анемія при застосуванні зидовудину.

Можливість лікарської або іншої взаємодії з Рибарином може зберігатися до 2 місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) після припинення його застосування внаслідок тривалого періоду напіввиведення.

Даних про взаємодію рибавірину з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази або інгібіторами протеаз немає.

Особливості застосування

У клінічних дослідженнях при хронічному гепатиті С всім пацієнтам проводили біопсію печінки перед початком лікування, але в окремих випадках (зокрема для пацієнтів з вірусом генотипу 2 та 3) лікування можна починати без гістологічного підтвердження. Слід керуватися діючими рекомендаціями щодо лікування, вирішуючи питання про необхідність біопсії печінки перед початком терапії.

Психічні захворювання та розлади з боку центральної нервової системи (ЦНС). У деяких пацієнтів під час комбінованої терапії рибавірином і пегінтерфероном α-2b або інтерфероном α-2b та навіть протягом 6-місячного періоду спостереження після припинення такого лікування спостерігалися значні порушення з боку ЦНС, зокрема депресія, суїцидальні думки та спроби самогубства. Серед дітей, яким проводили лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном α-2b, суїцидальні думки або спроби самогубства протягом лікування та 6-місячного періоду спостереження після лікування відзначалися частіше, ніж серед дорослих пацієнтів. У дітей, як і у дорослих пацієнтів, виникали інші психічні розлади (наприклад депресія, емоційна лабільність та сонливість).

При застосуванні альфа-інтерферонів також спостерігалися інші порушення з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку (іноді спрямовану проти інших людей, наприклад думки про вбивство), біполярний розлад, манії, сплутаність свідомості та порушення ментального статусу. Лікування інтерферонами може бути асоційоване з посиленням симптомів психічних розладів у хворих на вірусний гепатит С. Пацієнтам необхідне ретельне спостереження для виявлення будь-яких симптомів психічних розладів. У разі появи таких симптомів лікар, який призначив лікування, має оцінити потенційну серйозність таких небажаних ефектів та потребу у проведенні відповідного лікування. Якщо симптоми не зникнуть або навіть посиляться, а також якщо з’являться суїцидальні думки, рекомендується припинити лікування Рибарином у комбінації з пегінтерфероном α-2b або інтерфероном α-2b і при необхідності надати пацієнту відповідну психіатричну допомогу.

Пацієнти з наявністю в анамнезі або клінічними проявами сильно виражених психічних та пограничних розладів. Якщо вирішено, що комбінована терапія рибавірином та пегінтерфероном α-2b або інтерфероном α-2b є необхідною для дорослих пацієнтів із клінічними або анамнестичними даними про тяжкі психічні або пограничні розлади, її слід розпочинати тільки після проведення відповідної індивідуальної діагностики. Рекомендовано ранній початок лікування психічних та пограничних розладів.

Застосування Рибарину та інтерферону α-2b або пегінтерферону α-2b для лікування дітей із клінічними або анамнестичними даними про тяжкий психічний розлад протипоказане.

Гемоліз. Зниження рівня гемоглобіну

Серцево-судинна система.Дорослі пацієнти, які мають або мали застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда та/або аритмію, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря. Пацієнтам із захворюваннями серця перед початком і під час лікування рекомендується проводити електрокардіографію. Аритмії (в основному надшлуночкові), як правило, піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення терапії. Немає даних щодо застосування комбінованої терапії дітям із серцево-судинним захворюванням в анамнезі.

Гіперчутливість негайного типу.При розвитку гострих алергічних реакцій (кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія) препарат слід відмінити та призначити відповідне лікування. Транзиторні шкірні висипання не є підставою для відміни препарату.

Офтальмологічні зміни. У рідкісних випадках при проведенні лікування у комбінації рибавірину з альфа-інтерферонами відзначалися випадки ретинопатії (а також інші побічні реакції з боку органів зору (див. розділ «Побічні реакції»)), що може призвести до погіршення зору. Для всіх пацієнтів необхідно провести офтальмологічне обстеження перед початком лікування. Якщо у пацієнта з’явилися ознаки захворювання очей або погіршився зір, необхідно невідкладно провести повне офтальмологічне обстеження. У пацієнтів із існуючими офтальмологічними захворюваннями (наприклад з діабетичною або гіпертензивною ретинопатією) під час комбінованого лікування за допомогою альфа-інтерферонів необхідно періодично проводити офтальмологічне обстеження. Для пацієнтів, у яких з’явилися нові або посилилися існуючі офтальмологічні захворювання, необхідно припинити комбіноване лікування за допомогою альфа-інтерферонів.

Функція печінки.Всі пацієнти, у яких протягом лікування виявили ознаки значного погіршення функції печінки, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Терапію слід припинити для пацієнтів, у яких було виявлено підвищення коагуляції, що може вказувати на декомпенсацію печінки.

Коінфекція ВІЛ та вірусом гепатиту С.

Мітохондріальна токсичність та лактоацидоз. Необхідно проводити з обережністю лікування пацієнтів з ВІЛ-інфекцією та супутньою інфекцією вірусного гепатиту С, яким проводять лікування ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (особливо ddI та d4T) у комплексі з комбінацією рибавірину та інтерферону α-2b. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які застосовують ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, при лікуванні рибавірином слід ретельно контролювати маркери мітохондріальної токсичності та лактоацидозу. Зокрема, Рибарин не рекомендується приймати разом з диданозином та ставудином через ризик мітохондріальної токсичності.

Печінкова декомпенсація у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ і вірусом гепатиту С та прогресуючим цирозом. У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією та прогресуючим цирозом, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), збільшується ризик розвитку печінкової декомпенсації та летального наслідку. Додаткове застосування альфа-інтерферонів окремо або у комбінації з рибавірином підвищує вищезазначений ризик у цієї категорії пацієнтів. Інші фактори у пацієнтів із супутньою інфекцією, які збільшують ризик розвитку печінкової декомпенсації, включають лікування диданозином та підвищення концентрації білірубіну в сироватці крові. За пацієнтами із супутньою інфекцією, яким проводиться як антиретровірусна терапія, так і лікування гепатиту, слід проводити ретельне спостереження, оцінюючи під час лікування ступінь порушень за класифікацією Чайлда-П’ю. У пацієнтів, у яких виникла печінкова декомпенсація, необхідно негайно припинити лікування гепатиту і провести повторну оцінку схеми антиретровірусної терапії.

Гематологічні порушення у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та вірусом гепатиту С. У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ) та лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном α-2b, ризик розвитку гематологічних порушень (наприклад нейтропенії, тромбоцитопенії та анемії) вищий порівняно із ризиком у пацієнтів з вірусом гепатиту С. Більшість таких порушень зникає при зниженні дози, але у таких пацієнтів необхідно проводити ретельне спостереження за гематологічними параметрами. У пацієнтів, яких лікують рибавірином та зидовудином, збільшується ризик розвитку анемії, тому рибавірин не рекомендується застосовувати разом із зидовудином.

Пацієнти зі зменшеною кількістю клітин CD4. Дані щодо ефективності та безпеки лікування пацієнтів, інфікованих ВІЛ та вірусом гепатиту С із рівнем клітин CD4

Слід керуватися інструкціями для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів, які застосовують разом із лікуванням вірусного гепатиту С, для отримання інформації про токсичність кожного препарату та про можливе посилення токсичності при сумісному застосуванні рибавірину і пегінтерферону α-2b.

Дентальні та періодонтальні порушення.При застосуванні довготривалої комплексної терапії у пацієнтів можливий розвиток дентальних та періодонтальних порушень із можливою втратою зубів. До того ж, сухість у роті може виявити руйнівний ефект на зуби та слизову оболонку рота під час довготривалої комбінованої терапії рибавірином та пегінтерфероном α-2b або інтерфероном α-2b. Тому пацієнтам слід рекомендувати ретельно чистити зуби 2 рази на день та регулярно проводити стоматологічне обстеження. Крім цього, у деяких пацієнтів може виникати блювання, після чого вони повинні ретельно ополіскувати ротову порожнину.

Лабораторні дослідження. В усіх хворих до початку терапії рекомендується проводити загальний аналіз крові (розгорнутий аналіз із визначенням лейкоцитарної формули) та біохімічний аналіз крові (електроліти, сироватковий креатинін, печінкові проби, сечова кислота). До початку комбінованої терапії прийнятними є такі вихідні значення показників крові:

− гемоглобін: дорослі: ≥ 120 г/л (жінки) та ≥ 130 г/л (чоловіки);

діти: ≥ 110 г/л (дівчата) та ≥ 120 г/л (хлопці);

− тромбоцити ≥ 100 × 10⁹/л;

− нейтрофіли ≥ 1,5 × 10⁹/л;

− тиреотропний гормон − у межах норми.

Лабораторні дослідження необхідно проводити на 2-му та 4-му тижні лікування, а надалі – згідно з клінічними показаннями. Періодично протягом лікування необхідно визначати рівень HCV-РНК.

Жінки репродуктивного віку. Жінки, які отримують лікування, та жінки – статеві партнерки чоловіків, які отримують лікування, повинні щомісячно протягом усього періоду лікування та протягом 4 місяців і 7 місяців відповідно після завершення лікування проводити тести на вагітність.

Внаслідок гемолізу може підвищуватися рівень сечової кислоти в сироватці крові. Тому, враховуючи ризик розвитку подагри, необхідно ретельно спостерігати за схильними до цього захворювання пацієнтами.

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам зі спадковою непереносимістю галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції, застосовувати Рибарин не рекомендується.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування Рибарину протипоказано у період вагітності.

Жінки: необхідно уникати вагітності під час лікування препаратом. Лікування Рибарином не слід розпочинати, поки не будуть отримані дані про негативний результат тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування. Жінкам репродуктивного віку та їхнім статевим партнерам слід користуватись ефективними контрацептивними засобами під час застосування препарату та протягом 4 місяців після закінчення лікування, а також щомісячно протягом всього періоду лікування необхідно проводити тести на вагітність. Якщо вагітність наступає під час лікування або протягом 4 місяців після лікування, пацієнтку слід поінформувати про значний ризик тератогенного впливу на плід.

Чоловіки-пацієнти та їх статеві партнерки: слід використовувати ефективні засоби контрацепції для попередження вагітності у партнерок чоловіків, які застосовують Рибарин. Рибавірин накопичується внутрішньоклітинно та виводиться з організму дуже повільно. Для виключення можливої тератогенної дії кожен із партнерів має використовувати ефективний контрацептивний засіб під час лікування Рибарином, а також принаймні протягом 7 місяців після припинення лікування. Чоловік-пацієнт повинен використовувати презерватив для попередження потрапляння сперми, якщо його партнерка вагітна.

Годування груддю: препарат протипоказаний. Через можливий розвиток побічних реакцій у дитини годування груддю необхідно припинити до початку лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Рибарин не впливає або чинить лише незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами, але при його комбінації з пегінтерфероном α-2b або інтерфероном α-2b така здатність може змінюватися. Тому пацієнтам при появі втоми, сонливості або сплутаності свідомості нафоні терапії Рибарином рекомендується уникати керування автотранспортом та роботи з механізмами, що потребує підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Спосіб застосування та дози

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування хворих на гепатит С.

Рибарин слід застосовувати у комбінації або з пегінтерфероном α-2b, або з інтерфероном α-2b. При призначеннікомбінованої терапії слід керуватися також інструкціями для медичного застосування препаратів пегінтерферону α-2b або інтерферону α-2b. Рибарин приймають внутрішньо, під час їди, щоденно, в два прийоми (вранці та ввечері).

Дорослі пацієнти.

Доза Рибарину залежить від маси тіла пацієнта (див. таблицю 1).

Рибарин слід застосовувати у комбінації або з пегінтерфероном α-2b (1,5 мкг/кг/тиждень), або з інтерфероном α-2b (3 млн МО 3 рази на тиждень). Вибір режиму, доз та тривалості застосування комбінованої терапії проводиться індивідуально, з урахуванням очікуваної ефективності та безпеки обраної комбінації.

Таблиця 1

Застосування Рибарину в комбінації з пегінтерфероном α-2b.

Тривалість лікування для пацієнтів, які раніше не отримували терапію.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, у яких не спостерігалося зниження HCV-РНК до рівня, нижчого від рівня визначення, або у яких не досягалася адекватна вірусологічна відповідь після 4-го або 12-го тижнів лікування, ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді є дуже низькою, тому таким пацієнтам рекомендовано припинити це лікування.

Генотип 1. Пацієнтам, які продемонстрували вірусологічну відповідь на 12-му тижні лікування, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (в цілому 48 тижнів).

У пацієнтів, у яких через 12 тижнів лікування рівень HCV-РНК знизився мінімум на 2 позначки порівняно з початковим періодом, необхідно провести повторну оцінку на 24-му тижні лікування, і якщо рівень HCV-РНК буде нижчим від рівня визначення, то необхідно провести повний курс лікування (тобто загалом 48 тижнів). Проте якщо через 24 тижні лікування рівень HCV-РНК буде все ще перевищувати рівень визначення, необхідно припинити лікування. Для підгрупи пацієнтів з інфекцією генотипу 1 та низьким вірусним навантаженням (

Генотип 2 або 3. Рекомендована тривалість лікування становить 24 тижні для всіх пацієнтів, крім пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, лікування яких слід проводити протягом 48 тижнів.

Генотип 4. Вважається, що пацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню; однак обмежені клінічні дані виявили схожість у лікуванні цих пацієнтів та пацієнтів із генотипом 1.

Тривалість лікування для пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією.

Для пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією рекомендована тривалість лікування рибавірином у дозі, в залежності від маси тіла (див. таблицю 1), становить 48 тижнів, незалежно від генотипу.

Прогнозування розвитку вірусологічної відповіді у пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією.

Рання вірусологічна відповідь на 12-му тижні лікування (зниження вірусологічного навантаження на 2 log або рівень HCV-РНК нижчий від рівня визначення) є прогностичним фактором щодо розвитку стійкої вірусологічної відповіді.

Тривалість курсу лікування при повторному лікуванні.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: для всіх пацієнтів, незалежно від генотипу вірусу, в яких через 12 тижнів лікування HCV-РНК зменшився до рівня, який нижче рівня визначення, необхідно провести 48-тижневий курс лікування. При проведенні повторного лікування у пацієнтів, у яких через 12 тижнів лікування не було вірусологічної відповіді (тобто величина HCV-РНК не зменшилася до рівня, який нижче рівня визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді через 48 тижнів лікування є дуже низькою.

Для пацієнтів із вірусом генотипу 1, у яких відсутня реакція на лікування, доцільність повторного лікування тривалістю понад 48 тижнів не вивчали при проведенні комбінованої терапії за допомогою пегільованого інтерферону α-2b та рибавірину.

Застосування Рибарину в комбінації з інтерфероном α-2b.

Тривалість лікування.

Рекомендована тривалість лікування становить не менше 6 місяців. Під час проведення клінічних досліджень, коли лікування тривало протягом 1 року, у пацієнтів, які не досягли вірусологічної відповіді після 6 місяців терапії (рівень HCV-РНК перевищував нижній рівень визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді (показник HCV-РНК через 6 місяців після закінчення курсу терапії менше нижнього рівня визначення) була дуже низька.

Генотип 1.

Для пацієнтів, у яких після 6 місяців лікування не виявляється HCV-РНК, необхідно продовжувати лікування протягом наступних 6 місяців (загалом протягом 1 року).

Будь-який інший генотип.

Для пацієнтів, у яких після 6 місяців лікування не виявляється HCV-РНК, рішення про продовження лікування до 1 року базується на інших прогностичних факторах (наприклад вік пацієнта > 40 років, чоловіча стать, наявність фіброзу).

Діти.

Рибарин застосовується дітям, маса тіла яких не менше 47 кг і які можуть ковтати капсули. Доза Рибарину для дітей визначається за масою тіла, а дозу пегінтерферону α-2b та інтерферону α-2b визначають за площею поверхні тіла.

Доза Рибарину для комбінації з пегінтерфероном α-2b.

Рибарин у дозі 15 мг/кг на добу рекомендується застосовувати у комбінації з пегінтерфероном α-2b для підшкірного введення у дозі 60 мкг/м² на тиждень (таблиця 2).

Доза Рибарину для комбінації з інтерфероном α-2b.

Під час клінічних досліджень, проведених для цієї групи пацієнтів, рибавірин та інтерферон α-2b застосовували відповідно у дозах 15 мг/кг на добу та 3 млн МО/м² 3 рази на тиждень (таблиця 2).

Таблиця 2

Тривалість лікування дітей.

Генотип 1. Рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. Дітям, яким проводять лікування інтерфероном α-2b (пегільованим або непегільованим) у комбінації з Рибарином, рекомендується відмінити таке лікування, якщо через 12 тижнів лікування рівень HCV-РНК знизився менш ніж на 2 позначки порівняно з періодом до лікування або якщо через 24 тижні лікування все ще виявляється HCV-РНК.

Генотип 2 або 3. Рекомендована тривалість лікування становить 24 тижні.

Генотип 4. Рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. Дітям, яким проводять лікування пегінтерфероном α-2b у комбінації з Рибарином, рекомендується відмінити таке лікування, якщо через 12 тижнів лікування рівень HCV-РНК знизився менш ніж на 2 позначки порівняно з періодом до лікування або якщо через 24 тижні лікування все ще виявляється HCV-РНК.

Модифікація дози для всіх пацієнтів (таблиця 3).

При виникненні серйозних небажаних реакцій або відхилень у лабораторних показниках під час терапії Рибарином та пегінтерфероном α-2b чи інтерфероном α-2b слід відкоригувати дозу кожного препарату до зникнення небажаних ефектів. Для кращого результату лікування важливо дотримуватися призначеної схеми лікування, тому дозу необхідно підтримувати на рівні, максимально наближеному до рекомендованої стандартної дози. Не виключена можливість негативного впливу зниження дози рибавірину на ефективність лікування.

Схема модифікації дозування для комбінованої терапії. Таблиця 3

*ВМН – верхня межа норми.

** Слід керуватися інструкціями для медичного застосування пегінтерферону α-2b або інтерферону α-2b щодо зміни дози та припинення застосування інтерферону α-2b та пегільованого інтерферону α-2b.

Примітка 1.

Дорослим перший раз дозу Рибарину зменшують на 200 мг на добу (за винятком пацієнтів, які приймають дозу 1400 мг: для них дозу необхідно зменшити на 400 мг на добу). При необхідності дозу слід зменшити ще на 200 мг на добу. Пацієнти, яким зменшили дозу Рибарину до 600 мг на добу, повинні приймати 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули по 200 мг ввечері.

Дітям, яким проводять лікування Рибарином у комбінації з пегінтерфероном α-2b, перший раз дозу рибавірину зменшують до 12 мг/кг на добу, а другий раз – до 8 мг/кг на добу. Для дітей, яким проводять лікування Рибарином у комбінації з інтерфероном α-2b, дозу рибавірину зменшують до 7,5 мг/кг на добу.

Примітка 2.

Дорослим, яким проводять лікування Рибарином у комбінації з пегінтерфероном α-2b, перший раз дозу пегінтерферону α-2b зменшують до 1 мкг/кг на тиждень. При необхідності дозу пегінтерферону α-2b зменшують до 0,5 мкг/кг на тиждень.

Дітям, яким проводять лікування Рибарином у комбінації з пегінтерфероном α-2b, перший раз дозу пегінтерферону α-2b зменшують до 40 мкг/м² на тиждень, а другий раз дозу пегінтерферону α-2b зменшують до 20 мкг/м² на тиждень. Дорослим пацієнтам, а також дітям, яким проводять лікування Рибарином у комбінації з інтерфероном α-2b, дозу інтерферону α зменшують вдвічі.

Особливі групи пацієнтів.

Застосування при порушенні функції нирок. У зв’язку з вираженим зниженням кліренсу креатиніну у пацієнтів із нирковою дисфункцією фармакокінетика рибавірину у таких пацієнтів порушується. Тому рекомендовано оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до початку терапії Рибарином. Пацієнтам із кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв не слід проводити лікування Рибарином. Пацієнтам із порушенням ниркової функції потрібен ретельний нагляд стосовно розвитку анемії. Якщо концентрація креатиніну у сироватці крові перевищила > 2 мг/дл (таблиця 3), необхідно припинити застосування Рибарину та інтерферону α-2b або пегінтерферону α-2b.

Застосування при порушенні функції печінки. Фармакокінетичного впливу рибавірину на функцію печінки не виявлено, тому для пацієнтів із печінковою недостатністю модифікація дози Рибарину не потрібна. Застосування рибавірину протипоказано при тяжкій дисфункції печінки або при декомпенсованому цирозі печінки.

Застосування пацієнтами літнього віку (³ 65 років). Явної залежності фармакокінетики рибавірину від віку немає. Однак, як і у молодших пацієнтів, рекомендовано оцінювати функцію нирок до початку терапії Рибарином.

Застосування пацієнтам віком до 18 років.Рибарин у комбінації з пегінтерфероном α-2b або інтерфероном α-2b призначають дітям віком від 3 років та вагою не менше 47 кг. Вибір схеми лікування залежить від індивідуальних характеристик пацієнта. Безпеку та ефективність Рибарину у комбінації з іншими формами інтерферону (крім α-2b) для цієї категорії пацієнтів не оцінювали.

Застосування пацієнтам із супутньою ВІЛ-інфекцією.У пацієнтів, які отримуютьтерапіюнуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази у комплексі з комбінацією рибавірину з пегінтерфероном α-2b або інтерфероном α-2b, зростає ризик виникнення мітохондріальної токсичності, лактоацидозу та печінкової недостатності. При призначенні такої терапії слід також керуватися інструкціями для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів.

Діти

Ріст та розвиток. У дітей віком від 3 до 17 років під час лікування інтерфероном (стандартним або пегільованим) у комбінації з рибавірином, яке тривало до 48 тижнів, часто спостерігалися зниження маси тіла та затримка росту. Дані, отримані протягом тривалішого періоду комбінованої терапії дітей стандартним інтерфероном та рибавірином, також вказують на значну затримку росту у 21 % дітей, незважаючи на те, що після припинення лікування пройшло більш ніж 5 років.

Індивідуальна оцінка співвідношення користі та ризику. Очікувану користь лікування потрібно ретельно оцінити.

Важливо враховувати те, що комбінована терапія спричиняє затримку росту, оборотність якої не визначена.

Необхідно оцінювати ризик, враховуючи перебіг хвороби, наприклад ознаки прогресування хвороби (наявність фіброзу), супутні захворювання, які можуть посилити прогресування хвороби (наприклад супутня ВІЛ-інфекція), а також прогностичні фактори розвитку реакції у відповідь на лікування (генотип HCV і вірусне навантаження).

Для зниження ризику затримки росту лікування дитини по можливості рекомендується проводити після завершення статевого дозрівання. Дані про довгостроковий вплив препарату на статеве дозрівання відсутні.

Контроль функції щитовидної залози. Перед початком терапії інтерфероном α-2b необхідно визначати рівень тиреотропного гормону (ТТГ). Будь-які відхилення функції щитовидної залози, які було виявлено на цей час, необхідно відкоригувати традиційною терапією. Якщо вміст ТТГ вдається підтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні, лікування інтерфероном α-2b (пегільованим або непегільованим) можна розпочинати. При появі симптомів порушення функції щитовидної залози на тлі лікування α-інтерфероном необхідно визначити тиреоїдний статус та провести відповідне лікування. У дітей необхідно контролювати функцію щитовидної залози кожні 3 місяці (наприклад визначати рівень ТТГ).

Дітям при наявності анамнестичних або клінічних даних про тяжкий психічний розлад, особливо депресію, суїцидальні думки або спробу самогубства, препарат протипоказаний.

Передозування

Відомий максимальний рівень передозування рибавірином становить 10 г (50 капсул по 200 мг) разом із 39 млн МО інтерферону α-2b у вигляді розчину для ін’єкцій (13 підшкірних ін’єкцій по 3 млн МО). Таку кількість з метою самогубства прийняв пацієнт протягом дня. Пацієнт спостерігався 2 дні у відділенні невідкладної терапії; за цей час жодних побічних реакцій, пов’язаних із передозуванням, відзначено не було.

Побічні реакції

Для визначення частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100 – > 1/1000 – > 1/10000 –

Крім того, деякі побічні реакції, які характерні для лікування інтерферонами і про які повідомлялось у контексті лікування гепатиту С (у комбінації з рибавірином), вказані у відповідних розділах в інструкціях для медичного застосування препаратів пегінтерферону α-2b та інтерферону α-2b.

Дорослі.

Інфекції та інвазії: дуже часто – вірусна інфекція, фарингіт; часто – бактеріальна інфекція (включаючи сепсис), грибкова інфекція, грип, інфекції дихальних шляхів, бронхіт, простий герпес, синусит, середній отит, риніт, інфекції сечовивідних шляхів; нечасто – інфекція нижніх дихальних шляхів; рідко – пневмонія.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи): часто – невизначене новоутворення.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія, нейтропенія; часто – гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, лімфопенія; дуже рідко – апластична анемія; невідомо – істинна еритроцитарна аплазія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, тромбоцитопенічна пурпура.

З боку імунної системи: нечасто – алергічна гіперчутливість; рідко – саркоїдоз, ревматоїдний артрит (новий або загострений); невідомо – синдром Фогта–Коянаги–Харади, системний червоний вовчак, васкуліт, реакції гострої гіперчутливості, включаючи кропив’янку, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксію.

З боку ендокринної системи: часто – гіпотиреоз, гіпертиреоз.

Метаболічні порушення: дуже часто – анорексія; часто – гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокальціємія, дегідратація, підвищення апетиту; нечасто – цукровий діабет, гіпертригліцеридемія.

Психічні порушення: дуже часто – депресія, неспокій, емоційна нестабільність, безсоння; часто – суїцидальні думки, психоз, агресія, сплутаність свідомості, ажитація, гнів, зміна настрою, незвична поведінка, нервозність, порушення сну, зниження лібідо, апатія, незвичні сни, плаксивість; нечасто – спроба самогубства, напад паніки, галюцинації; рідко – біполярний розлад; дуже рідко – суїцид; невідомо – думки про вбивство, манії, зміна розумового статусу.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль, запаморочення, сухість у роті, зниження концентрації уваги; часто – амнезія, порушення пам’яті, мігрень, атаксія, парестезія, дисфонія, втрата смакових відчуттів, гіпестезія, гіперестезія, сонливість, погіршення уваги, тремор, дисгевзія; нечасто – нейропатія, периферична нейропатія; рідко – напади (судоми); дуже рідко – цереброваскулярна геморагія, цереброваскулярна ішемія, енцефалопатія, полінейропатія; невідомо – лицьовий параліч, мононейропатія.

З боку органів зору: часто – погіршення зору, нечіткість зору, кон’юнктивіт, подразнення очей, біль в очах, порушення з боку слізних залоз, сухість очей; рідко – кровотеча у сітківці, ретинопатії (включаючи макулярний набряк), оклюзія артерії сітківки, оклюзія вени сітківки, неврит зорового нерва, папілярний набряк, зниження гостроти зору або поля зору, ексудати із сітківки.

З боку органів слуху: часто – вертиго, ослаблення/втрата слуху, шум у вухах, біль у вухах.

З боку серцево-судинної системи: часто – пальпітація, тахікардія, артеріальна гіпотензія/ гіпертензія, припливи крові до обличчя; нечасто – інфаркт міокарда; рідко – кардіоміопатія, аритмія, васкуліт; дуже рідко – ішемічна хвороба серця, периферична ішемія; невідомо – перикардіальний випіт, перикардит.

З боку органів дихання: дуже часто – задишка, кашель; часто – носова кровотеча, порушення дихання, застій у дихальних шляхах, застій у синусах, закладеність носа, ринорея, посилення секреції верхніх дихальних шляхів, біль у горлі, непродуктивний кашель; дуже рідко – легеневий інфільтрат, пневмоніт, інтерстиціальний пневмоніт.

З боку травного тракту: дуже часто – діарея, блювання, нудота, біль у животі; часто – виразковий стоматит, стоматит, виразки у роті, коліт, біль у правому верхньому підребер’ї, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, глосит, хейліт, здуття живота, кровотеча ясен, гінгівіт, часті рідкі випорожнення, зубний біль, запор, метеоризм; нечасто – панкреатит, біль у роті; рідко – ішемічний коліт; дуже рідко – виразковий коліт; невідомо – порушення з боку пародонту, інші стоматологічні порушення.

З боку гепатобіліарної системи: часто–гепатомегалія, жовтяниця, гіпербілірубінемія; дуже рідко – гепатотоксичність (включаючи летальні випадки).

З боку шкіри: дуже часто – алопеція, свербіж, сухість шкіри, висипання; часто – псоріаз, загострення псоріазу, екзема, реакція фоточутливості, макулопапульозні висипання, нічна пітливість, дерматит, акне, фурункул, еритема, кропив’янка, синець, підвищена пітливість, незвична структура волосся, порушення з боку нігтів; рідко – шкірний саркоїдоз; дуже рідко – синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема.

З боку опорно-рухової системи: дуже часто – артралгія, міалгія, кістково-м’язовий біль; часто – артрит, біль у спині та шиї, судоми м’язів, біль у кінцівках; нечасто – біль у кістках, слабкість м’язів; рідко – рабдоміоліз, міозит.

З боку сечовидільної системи: часто – часте сечовипускання, поліурія, сеча незвичного кольору; рідко – порушення функції нирок, ниркова недостатність; дуже рідко –нефротичний синдром.

З боку репродуктивної системи: часто – жінки: аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, дисменорея, біль у грудях, порушення з боку яєчників, вагінальні порушення; чоловіки: імпотенція, простатит, еректильна дисфункція.

Системні порушення: дуже часто – підвищена втомлюваність, озноб, пірексія, грипоподібні симптоми, астенія, дратівливість; часто – біль у грудях, дискомфорт у грудях, периферичний набряк, нездужання, спрага; нечасто – набряк обличчя.

Результати обстеження: дуже часто – зменшення маси тіла; часто – шум у серці.

Більшість випадків анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії були слабко вираженими (І-ІІ ступінь за класифікацією ВООЗ). Серед пацієнтів із підвищеним рівнем сечової кислоти у дуже невеликої кількості пацієнтів, яким проводили комбіноване лікування, з’явилися клінічні ознаки подагри, але у жодному такому випадку не потрібно було змінювати дозу.

Пацієнти із супутньою ВІЛ-інфекцією.

У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, які приймали рибавірин у комбінації з пегінтерфероном α-2b, іншими побічними реакціями (які не спостерігалися у пацієнтів із моноінфекцією вірусного гепатиту С) були: оральний кандидоз, набута ліподистрофія, зниження кількості лімфоцитів CD4, зниження апетиту, збільшення рівня гамма-глютамілтрансферази, біль у спині, збільшення рівня амілази у крові, збільшення рівня молочної кислоти у крові, цитолітичний гепатит, підвищення рівня ліпази та біль у кінцівках.

Мітохондріальна токсичність.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, яким проводили ВААРТ та комплексне лікування рибавірином для усунення супутньої інфекції, спричиненої вірусом гепатиту С, відзначалися випадки мітохондріальної токсичності та молочнокислого ацидозу.

Лабораторні показники у пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією.

У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією частіше виникали такі ознаки гематологічної токсичності, як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія, але у більшості випадків такі порушення зникали при зміні дози і не потребували дострокового припинення лікування. Гематологічні порушення частіше виникали у пацієнтів, які приймали рибавірин у комбінації з пегінтерфероном α-2b, порівняно з пацієнтами, які приймали рибавірин у комбінації з інтерфероном α-2b.

Зменшення кількості лімфоцитів CD4.

Лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном α-2b протягом перших 4 тижнів супроводжувалося зменшенням абсолютної кількості клітин CD4+, але при цьому відносна кількість клітин CD4+ не зменшувалася. Таке зменшення абсолютної кількості клітин CD4+ було оборотним після зниження дози або припинення лікування. Застосування рибавірину у комбінації з пегінтерфероном α-2b не супроводжувалося помітним негативним впливом на контроль віремії ВІЛ протягом періоду лікування або подальшого спостереження. Дані про безпеку для пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією з показником CD4

Діти.

Профіль побічних реакцій у дітей в основному схожий з таким у дорослих пацієнтів, але деякі побічні реакції є специфічними для дитячого віку і стосуються затримки росту. Спостерігалася затримка росту, оборотність якої невідома. Під час лікування зниження маси тіла і затримка росту були дуже частими явищами, а також спостерігалося гальмування швидкості росту. Ступінь зниження росту був найбільшим у дітей препубертатного віку.

У комбінації з пегінтерфероном α-2b.

Найчастішими побічними реакціями у всіх пацієнтів були пірексія, головний біль, нейтропенія, підвищена втомлюваність, анорексія. Більшість побічних реакцій, про які повідомлялося, були слабко або помірно вираженими. Сильно виражені побічні реакції включали біль у кінцівках, головний біль,нейтропенію та пірексію. Важливими побічними реакціями, що виникали під час лікування, були нервозність, агресія, гнів, депресія/ депресивний настрій тагіпотиреоз.

У комбінації з інтерфероном α-2b.

Впродовж лікування та 6-місячного періоду спостереження після лікування у дітей частіше відзначалися думки про самогубство і спроби самогубства, ніж у дорослих пацієнтів. У дітей, як і у дорослих пацієнтів, також спостерігалися інші психічні розлади (наприклад депресія, емоційна нестабільність і сонливість). Крім того, у дітей частіше, ніж у дорослих пацієнтів, виникали такі побічні реакції: пірексія, анорексія, блювання та емоційна нестабільність.

Нижче наводяться побічні реакції, які спостерігалися у дітей, яким проводили лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном α-2b або пегінтерфероном α-2b. Для визначення частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100 – > 1/1000 –

Інфекції та інвазії: дуже часто – вірусна інфекція, фарингіт; часто – грибкова інфекція, бактеріальна інфекція, легенева інфекція, назофарингіт, стрептококовий фарингіт, середній отит, синусит, абсцес зуба, грип, оральний герпес, простий герпес, інфекція сечовивідних шляхів, вагініт, гастроентерит; нечасто – пневмонія, аскаридоз, ентеробіоз, оперізуючий лишай, целюліт.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи): часто – невизначене новоутворення.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія, нейтропенія; часто – тромбоцитопенія, лімфаденопатія.

З боку ендокринної системи: дуже часто – гіпотиреоз; часто – гіпертиреоз, вірилізм.

Метаболічні порушення: дуже часто–анорексія, підвищення апетиту, зниження апетиту; часто – гіпертригліцеридемія, гіперурикемія.

Психічні порушення: дуже часто – депресія, безсоння, емоційна нестабільність; часто – суїцидальні думки, агресія, сплутаність свідомості, схильність до афекту, зміна поведінки, ажитація, сомнамбулізм, тривога, неспокій, нервозність, порушення сну, незвичні сни, апатія; нечасто – незвична поведінка, депресивний настрій, емоційні розлади, страх, нічні кошмари.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль, запаморочення; часто – гіперкінезія, тремор, дисфонія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія, зниження концентрації уваги, сонливість, погана якість сну; нечасто – невралгія, летаргія, психомоторна гіперактивність.

З боку органів зору: часто – кон’юнктивіт, біль в очах, порушення з боку слізних залоз; нечасто – геморагія у кон’юнктиві, свербіж очей, кератит, нечіткість зору, фотофобія.

З боку органів слуху: часто – вертиго.

З боку серцево-судинної системи: часто – тахікардія, пальпітація, блідість, хвороба Рейно, припливи крові до обличчя; нечасто – артеріальна гіпотензія.

З боку системи дихання: часто –задишка, тахіпное, носова кровотеча, кашель, закладеність носа, подразнення у носі, ринорея, чхання, біль у горлі та глотці; нечасто – тяжке дихання, дискомфорт у носі.

З боку травного тракту: дуже часто – біль у животі, біль у верхній частині живота, блювання, діарея, нудота; часто – виразки у роті, ульцеративний стоматит, стоматит, афтозний стоматит, диспепсія, хейліт, глосит, гастроезофагеальний рефлюкс, ректальне порушення, запор, часті рідкі випорожнення, зубний біль, дискомфорт у шлунку, біль у роті, інші стоматологічні порушення; нечасто – гінгівіт.

З боку гепатобіліарної системи: часто – порушення функції печінки; нечасто – гепатомегалія.

З боку шкіри: дуже часто – облисіння, висипання; часто – свербіж, реакції фоточутливості, макулопапульозний висип, екзема, гіпергідроз, акне, порушення з боку шкіри та нігтів, зміна кольору шкіри, сухість шкіри, еритема, синець; нечасто – пігментація, атопічний дерматит, ексфоліація шкіри.

З боку опорно-рухової системи: дуже часто – артралгія, міалгія, кістково-м’язовий біль; часто – біль у кінцівках, біль у спині, контрактура м’яза.

З боку сечовидільної системи: часто – енурез, порушення сечовипускання, нетримання сечі, протеїнурія.

З боку репродуктивної системи: дівчата: часто – аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, вагінальні порушення; нечасто – дисменорея; хлопці: часто – біль у яєчках.

Системні порушення: дуже часто – підвищена втомлюваність, озноб, пірексія, грипоподібні симптоми, астенія, нездужання, дратівливість; часто – біль у грудях, набряки, відчуття холоду; нечасто – дискомфорт у грудях, набряк обличчя.

Лабораторні показники: дуже часто – зменшення швидкості росту (знижений ріст та/або маса тіла для даного віку); часто – підвищення рівня тиреоїдстимулюючого гормону в крові, підвищення рівня тиреоглобуліну; нечасто – наявність антитиреоїдних антитіл.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: часто – подряпини на шкірі; нечасто – ушкодження від удару.

У клінічних дослідженнях більшість лабораторних показників були слабо або помірно вираженими. При зниженні концентрації гемоглобіну, кількості лейкоцитів, тромбоцитів, нейтрофілів, а також при підвищенні рівня білірубіну може потребуватися зниження дози або припинення лікування.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Упаковка

По 10 капсул у блістері; по 1, 3, 4 або 10 блістерів у пачці картонній.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ТОВ «Фарма Старт», Україна.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Україна, 03124, м. Київ, бул. І. Лепсе, 8.