Рибавин

Склад

діюча речовина: рибавірин;

1 капсула містить рибавірину 200 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, повідон, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат.

Оболонка капсули містить: діамантовий синій (Е 133), титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: твердіжелатинові капсули розміру «1», з корпусом і кришечкою синього кольору, з написом «RIBAVIN» на корпусі та кришечці, що містять порошок білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозиди і нуклеотиди, за винятком інгібіторів зворотної транскриптази. Код АТХ J05А B04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Рибавірин є синтетичним аналогом нуклеозидів, активний in vitro відносно деяких РНК- і ДНК-вірусів. Механізм, завдяки якому рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b впливає на вірус гепатиту С, невідомий. Монотерапія рибавірином хронічного гепатиту С не призводить до елімінації вірусу (РНК-вірусу гепатиту С) або покращання гістологічної картини печінки після 6-12 місяців терапії та протягом 6 місяців періоду подальшого спостереження. Однак комбінація рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b у клінічних випробуваннях призвела до підвищення рівня відповіді на лікування порівняно з монотерапією пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Фармакокінетика.

Рибавірин легко всмоктується після прийому внутрішньо разової дози (Тmax=1,5 години) і швидко розподіляється по організму. Фаза виведення з організму досить тривала. Напівперіоди всмоктування, розподілу та виведення разової дози становлять 0,05; 3,73 та 79 годин відповідно. Рибавірин всмоктується інтенсивно; лише близько 10 % міченої дози виводиться з фекаліями. Однак абсолютна біодоступність становить приблизно 45-65 %, що, можливо, пов’язано з метаболізмом першого проходження. Існує лінійна залежність між дозою та показником біодоступності (AUCtf) при прийомі разових доз рибавірину у кількості від 200 мг до 1 200 мг. Об’єм розподілу становить приблизно 5 000 л. Рибавірин не зв’язується з білками плазми крові.

Перенос рибавірину неплазмовим шляхом був досліджений особливо детально щодо еритроцитів; було показано, що загалом транспорт відбувається за участю зрівноважуючого нуклеозидного переносника типу еs. Цей вид переносника присутній практично в усіх типах клітин і може бути фактором, який зумовлює великий об’єм розподілу рибавірину. Співвідношення концентрації рибавірину цільна кров: плазма становить приблизно 60:1; надлишок рибавірину у цільній крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, ізольованих в еритроцитах.

Рибавірин метаболізується двома шляхами: 1) оборотне фосфорилювання та 2) деградаційне перетворення, куди входять дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту. Сам рибавірин та його метаболіти – триазолкарбоксамід і триазолкарбонова кислота – виводяться з організму із сечею.

Була продемонстрована висока фармакокінетична мінливість рибавірину після його одноразового перорального застосування як у одного пацієнта, так і між різними пацієнтами (варіабельність величин AUC і Сmax у одного пацієнта становить приблизно 30 %), що може пояснюватися інтенсивним метаболізмом першого проходження і значним переносом у кровоносному руслі та за його межами.

При багаторазовому застосуванні рибавірин екстенсивно акумулюється у плазмі крові; співвідношення показників біодоступності (AUC12h) при багаторазовому та одноразовому прийомі дорівнює 6. При пероральному прийомі (600 мг 2 рази на день) стаціонарна концентрація рибавірину у плазмі крові досягалася до кінця 4-го тижня; при цьому вона становила приблизно 2,200 нг/мл. Після припинення прийому період напіввиведення становив приблизно 298 годин, що, можливо, говорить про його повільне виведення із позаплазмових структур.

Здатність проникати в сім'яну рідину. Вивчалася здатність рибавірину проникати в сім'яну рідину. Концентрації рибавірину в сім'яній рідині приблизно в 2 рази вищі, ніж в сироватці крові. Проте системна експозиція рибавірину у жінки після статевого контакту із чоловіком, який отримує лікування, залишається надзвичайно обмеженою порівняно з терапевтичними концентраціями рибавірину в плазмі крові.

Вплив їжі. Біодоступність одноразової пероральної дози рибавірину підвищується при одночасному вживанні їжі з високим вмістом жирів (обидва показники AUCtf і Сmax збільшуються на 70 %). Можливо, підвищення біодоступності у цьому дослідженні відбувалося за рахунок повільного транзиту або зміненій рН. Клінічна значущість результатів цього дослідження невідома. У головному клінічному дослідженні з ефективності для досягнення максимальної плазмової концентрації рибавірину пацієнтам було запропоновано приймати рибавірин разом із їжею.

Функція нирок. У хворих із порушенням функції печінки фармакокінетика рибавірину при одноразовому прийомі змінюється (показники AUCtf і Сmax збільшуються) порівняно з контролем (кліренс креатиніну > 90 мл/хв). Ця зміна передусім зумовлена зниженням дійсного кліренсу у таких хворих. Концентрації рибавірину не зазнають суттєвих змін при гемодіалізі.

Функція печінки. Фармакокінетика одноразової дози рибавірину у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого, середнього або тяжкого ступеня тяжкості (клас A, B або C за класифікацією Чайлд-П'ю) аналогічна фармакокінетиці рибавірину у здорових добровольців контрольної групи.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років). Спеціального фармакокінетичного аналізу для пацієнтів літнього віку не проводили. Проте у популяційному фармакокінетичному дослідженні вік не був одним із основних факторів, які впливають на кінетику рибавірину; основним таким фактором є функція нирок.

Популяційний фармакокінетичний аналіз проводили з використанням даних 4-х контрольованих клінічних дослідження щодо рівнів концентрації у сироватці крові (при періодичному заборі зразків). Розроблена модель кліренсу показала, що основними коваріатами є вага тіла, стать, вік і рівень креатиніну у сироватці крові. У чоловіків кліренс виявився приблизно на 20 % вищим, ніж у жінок. Кліренс збільшувався залежно від маси тіла та зменшувався у людей віком від 40 років. Через існування значної варіабельності величин, яка не враховувалася у цій моделі, вплив цих коваріатів на кліренс рибавірину має невелике клінічне значення.

Діти

Рибавін у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b

Фармакокінетичні властивості препарату препарату і пегінтерферону альфа-2b при багаторазовому застосуванні оцінювали протягом клінічного дослідження у дітей та підлітків із хронічним гепатитом С. За розрахунками, у дітей та підлітків, яким вводять пегінтерферон альфа-2b у дозі 60 мкг/м2 на тиждень, коригованій за площею поверхні тіла, логарифмічно трансформоване співвідношення системної дії протягом інтервалу між введеннями на 58 % (90-% довірчий інтервал: 141-177 %) перевищує величину, яка спостерігалась у дорослих пацієнтів при дозі 1,5 мкг/кг на тиждень. У цьому дослідженні фармакокінетика препарату (нормалізована за дозою) не відрізнялася від даних, отриманих у попередньому дослідженні при застосуванні рибавірину у комбінації з інтерфероном альфа-2b як для дітей та підлітків, так і для дорослих пацієнтів.

Рибавін у комбінації з інтерфероном альфа-2b

Фармакокінетика Рибавіну та інтерферону альфа-2b (нормалізована за дозою) не розрізнялася у дорослих та дітей або підлітків віком від 5 до 16 років.

Клінічні характеристики

Показання

Терапія трьома препаратами.

Рибавін у комбінації з боцепревіром і пегінтерфероном альфа-2b показаний для лікування хронічного гепатиту С (генотип 1) у дорослих пацієнтів (у віці 18 років і старше) з компенсованим захворюванням печінки, які раніше не отримували лікування або якщо попереднє лікування було неефективним.

Слід ознайомитися з інструкціями для застосування пегінтерферону альфа-2b і боцепревіру, якщо препарат застосовують в комбінації з такими препаратами.

Терапія двома препаратами.

Препарат показаний для лікування хронічного гепатиту С у дорослих, підлітків та дітей у віці 3 років і старше; препарат слід застосовувати тільки у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Препарат не можна застосовувати як монотерапію.

Слід ознайомитися з інструкціями для застосування пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b, якщо препарат застосовують у комбінації з такими препаратами.

Інформації про безпеку або ефективність застосування Рибавіну з іншими формами інтерферону (тобто крім альфа-2b) не існує.

Пацієнти, які раніше не отримували лікування.

Дорослі (у віці 18 років і старше).

Препарат показаний:

- у схемі лікування трьома препаратами: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b і боцепревіром для лікування хронічного гепатиту С (генотип 1) у дорослих пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки;

- у схемі лікування двома препаратами: у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування (при відсутності декомпенсації функції печінки, при підвищенні рівня АЛТ і при позитивному тесті на РНК вірусу гепатиту С (РНК-ВГС);

- у схемі лікування двома препаратами: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у пацієнтів із компенсованим цирозом і/або клінічно стабільною супутньою ВІЛ-інфекцією.

Терапія двома препаратами.

Діти

Препарат показаний у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у дітей у віці 3 років і старше, а також підлітків, які раніше не отримували лікування, за відсутності декомпенсації функції печінки і при наявності РНК вірусу гепатиту С.

Якщо розглядається питання щодо відкладання лікування до досягнення дорослого віку, слід пам'ятати, що комбінована терапія індукує затримку росту, що може мати необоротний характер у деяких пацієнтів. Рішення про лікування слід приймати індивідуально для кожного пацієнта.

Пацієнти, які раніше отримували лікування.

Дорослі.

Препарат показаний:

- у схемі лікування трьома препаратами: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b і боцепревіром для лікування хронічного гепатиту С (генотип 1) у дорослих пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки;

- у схемі лікування двома препаратами: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у разі, якщо попереднє лікування тільки інтерфероном альфа (пегільованим або непегільованим) або його комбінацією з рибавірином було неефективним;

- у схемі лікування двома препаратами: у комбінації з інтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у разі, якщо попередня монотерапія інтерфероном альфа спочатку була ефективною (нормалізація АЛТ до моменту закінчення курсу лікування), але згодом виник рецидив.

Протипоказання

Гіперчутливість до рибавірину або до будь-якого компонента препарату.

Вагітність. Терапію не слід розпочинати, поки безпосередньо перед початком лікування не будуть отримані дані про негативний результат тесту на вагітність.

Чоловіки, жінки яких є вагітними.

Період годування груддю.

Тяжкі захворювання серця, включаючи нестабільні та неконтрольовані форми, які спостерігаються протягом 6 місяців до початку лікування.

Тяжкі виснажливі захворювання.

Хронічна ниркова недостатність або кліренс креатиніну

Тяжкі порушення функції печінки (ступінь В або С за класифікацією Чайлд-П’ю) або декомпенсований цироз печінки.

Гемоглобінопатії (наприклад таласемія, серпоподібно-клітинна анемія).

Призначення пегінтерферону альфа-2b протипоказано пацієнтам, коінфікованим вірусом гепатиту С /ВІЛ із цирозом печінки та порушенням функції печінки > 6 балів за класифікацією Чайлд-П’ю.

Наявність анамнестичних або клінічних даних про тяжкий психічний розлад, зокрема тяжку депресію, суїцидальні думки або спробу самогубства у дітей та підлітків.

Аутоімунний гепатит або інші аутоімунні захворювання в анамнезі (у зв’язку з комбінацією з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодій проводилися за участю тільки дорослих пацієнтів.

За результатами досліджень in vitro на мікросомальних препаратах печінки людини, ферменти цитохрому Р450 не беруть участі у метаболічних перетвореннях рибавірину. Рибавірин не пригнічує ферменти цитохрому Р450. Токсикологічні випробовування не дають підстави вважати, що рибавірин стимулює ферментативну активність печінки. Тому існує мінімальна ймовірність для взаємодії з цитохромом Р450.

Рибавірин, інгібуючи інозин монофосфат дегідрогеназу, може впливати на метаболізм азатіопрену із подальшим накопиченням 6-метилтіоінозину монофосфату, який асоційований із мієлотоксичністю у пацієнтів, які отримують лікування азатіоприном. Слід уникати застосування пегільованого альфа інтерферону і рибавірину одночасно з азатіоприном. У індивідуальних випадках, коли перевага застосування рибавірину одночасно з азатіоприном перевищує потенційний ризик, рекомендовано часто контролювати гематологічні показники в період одночасного застосування азатіоприну, щоб ідентифікувати ознаки мієлотоксичності, а при їх наявності – застосування цих препаратів слід припинити.

Не проводилося дослідження взаємодії препарату з іншими лікарськими засобами, крім пегінтерферону альфа-2b, інтерферону альфа-2b та антацидів.

Інтерферон альфа-2b. У фармакокінетичних дослідженнях із застосуванням багатократних доз не спостерігалося фармакокінетичних взаємодій між препаратом і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Антациди. Біодоступність рибавірину у дозі 600 мг знижувалася при одночасному прийомі антацидного препарату, що містив сполуки магнію та алюмінію або симетикон; показник AUCtf зменшився на 14 %. Можливо, зниження біодоступності у цьому дослідженні було спричинено затримкою транспортування рибавірину або зміною рН. Вважається, що ця взаємодія не має клінічного значення.

Аналоги нуклеозидів. Застосування нуклеозидних аналогів окремо або у комбінації з іншими нуклеозидами може призвести до розвитку лактоацидозу. Рибавірин in vitro підвищує вміст фосфорильованих метаболітів пуринових нуклеозидів. Цей ефект може потенціювати ризик виникнення лактоацидозу, спричиненого пуриновими аналогами нуклеозидів (наприклад диданозином або абакавіром). Не рекомендовано одночасне застосування препарату Рибавін і диданозину. Зафіксовано випадки мітохондріальної токсичності (лактоацидоз і панкреатит), деякі з них були летальними.

Повідомлялося про загострення анемії, спричиненої рибавірином, коли зидовудин застосовувався як частина схеми лікування ВІЛ, хоча точний механізм ще не вивчений. Через підвищений ризик розвитку анемії рибавірин не рекомендується застосовувати разом із зидовудином. Слід переглянути схему сумісного прийому зидовудину та препарату на фоні ВААРТ, якщо спостерігається анемія. Це особливо важливо для пацієнтів, у яких уже виникала анемія при застосуванні зидовудину.

Можливість взаємодії з препаратом зберігається протягом 2 місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) після припинення застосування у зв’язку з тривалим періодом напіввиведення.

Не спостерігалося взаємодії рибавірину з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази або інгібіторами протеази.

Опубліковано суперечливі дані щодо одночасного застосування абакавіру і рибавірину. Деякі дані вказують на ризик меншої відповіді на лікування пегільованим інтерфероном/рибавірином у пацієнтів з коінфекцією вірусу гепатиту С і ВІЛ, які отримують абакавір при антиретровірусній терапії. Слід вжити запобіжних заходів при одночасному застосуванні цих препаратів.

Особливості застосування

Виходячи з даних клінічних досліджень, застосування рибавірину як монотерапії не є ефективним, тому препарат не слід застосовувати як єдиний терапевтичний засіб лікування гепатиту С. Ефективність та безпека застосування комбінованої терапії були встановлені тільки для препарату у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, розчином для ін’єкцій.

Усім пацієнтам, обраним для участі у дослідженнях при хронічному гепатиті С, проводили біопсію печінки перед включенням у дослідження, але в окремих випадках (тобто для пацієнтів із вірусом генотипу 2 та 3) лікування можна розпочинати без гістологічного підтвердження. Слід керуватися діючими рекомендаціями щодо лікування при вирішенні питання про необхідность біопсії печінки перед початком терапії.

Психічні захворювання та розлади з боку центральної нервової системи (ЦНС). У деяких пацієнтів під час комбінованої терапії препарату Рибавін і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b і навіть протягом 6-місячного періоду спостереження після припинення такого лікування відзначалися тяжкі порушення з боку ЦНС, зокрема депресія, суїцидальні думки та спроби самогубства. Серед дітей та підлітків, яким проводили лікування препаратом у комбінації з інтерфероном альфа-2b, суїцидальні думки або спроби самогубства протягом лікування та 6-місячного періоду спостереження після лікування відзначалися частіше, ніж серед дорослих пацієнтів (2,4 % порівняно з 1 %). У дітей та підлітків, так само як і у дорослих пацієнтів, виникали інші психічні розлади (наприклад депресія, емоційна лабільність та сонливість). При застосуванні альфа-інтерферонів також спостерігалися інші розлади з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку (іноді спрямовану проти інших людей, наприклад думки про вбивство), біполярний розлад, манії, сплутаність свідомості та порушення ментального статусу.

Пацієнтам необхідне ретельне спостереження для виявлення будь-яких ознак або симптомів психічних розладів. У разі появи таких симптомів лікар, який призначив лікування, має оцінити потенційну серйозність таких небажаних ефектів та потребу у проведенні відповідного лікування. Якщо психіатричні симптоми не зникнуть або навіть посиляться, а також якщо з’являться суїцидальні думки або думки про вбивство, рекомендується припинити лікування препаратом у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b та, у разі необхідності надати пацієнту відповідну психіатричну допомогу.

Пацієнти із наявністю в анамнезі або клінічними проявами тяжких психічних станів. Якщо вирішено, що комбінована терапія Рибавіном і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b є необхідною для дорослих пацієнтів із клінічними або анамнестичними даними про тяжкі психічні стани, її слід розпочинати тільки після проведення відповідної індивідуальної діагностики та на фоні терапевтичного ведення психічного стану.

Застосування Рибавіну і пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b для лікування дітей та підлітків із клінічними або анамнестичними даними про тяжкий психічний розлад протипоказане.

Пацієнти, які вживають/зловживають психоактивними речовинами. У пацієнтів із вірусним гепатитом С, які одночасно вживають психоактивні речовини (алкоголь, маріхуану, та ін.), високий ризик розвитку порушень з боку психіки або загострення існуючого порушення психіки при лікуванні інтерфероном альфа. Якщо для таких пацієнтів лікування інтерфероном альфа є необхідним, наявність психічних супутніх захворювань і потенціал для застосування інших речовин слід ретельно оцінити і вжити відповідних заходів перед початком терапії. Якщо необхідно, для оцінки стану, лікування і подальшого спостереження слід розглянути питання про міждисциплінарний підхід, включаючи психолога або нарколога. Стан пацієнта слід ретельно контролювати під час терапії, а також після припинення лікування. Рекомендовано раннє втручання щодо повторного виникнення або розвитку психічних порушень і застосування психоактивних речовин.

Гемоліз. Зниження рівня гемоглобіну

Серцево-судинна система. Дорослі пацієнти, які мають або мали застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда та/або аритмію, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря. Пацієнтам із захворюваннями серця перед початком і під час лікування рекомендується проводити електрокардіографію. Аритмії (в основному надшлуночкові), як правило, піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення лікування. Немає даних щодо застосування комбінованої терапії дітям та підліткам із серцево-судинним захворюванням в анамнезі.

Гіперчутливість негайного типу. При розвитку гострої реакції гіперчутливості (наприклад кропив’янки, ангіоневротичного набряку, бронхоспазму, анафілаксії) застосування препарату слід негайно припинити та призначити відповідне лікування. Транзиторні висипання не є підставою для припинення лікування.

Офтальмологічні зміни. Рибавірин застосовують у комбінації з альфа-інтерферонами. У рідкісних випадках при проведенні комбінованого лікування за допомогою альфа інтерферонів відзначалися випадки ретинопатії, включаючи кровотечу у сітківці, ексудати сітківки, папілярний набряк, нейропатію зорового нерва та оклюзію артерії або вени сітківки, що може призвести до погіршення зору. Всім пацієнтам необхідно провести офтальмологічне обстеження перед початком лікування. Для пацієнта, у якого з'явилися ознаки захворювання очей або погіршився зір, потрібно невідкладно провести повне офтальмологічне обстеження. Для пацієнтів із існуючими офтальмологічними захворюваннями (наприклад діабетична або гіпертензивна ретинопатія) під час комбінованого лікування за допомогою альфа-інтерферонів необхідно періодично проводити офтальмологічне обстеження. Пацієнтам, у яких з'являться нові або посиляться існуючі офтальмологічні захворювання, необхідно припинити комбіноване лікування з альфа інтерферонами.

Функція печінки. Усі пацієнти, у яких протягом лікування виявили ознаки значного погіршення функції печінки, мають знаходитися під ретельним наглядом. Слід припинити терапію пацієнтам, у яких було виявлено підвищення коагуляції, що може вказувати на декомпенсацію печінки.

Потенціал посилення імуносупресії. Опубліковано повідомлення про панцитопенію і пригнічення кісткового мозку, що виникали впродовж 3–7 тижнів після застосування пегінтерферону і рибавірину одночасно з азатіоприном. Така мієлотоксичність зникала через 4 – 6 тижнів після відміни антивірусної терапії вірусу гепатиту С і одночасно азатіоприну, а також не виникала знову після повторного індивідуального застосування будь-якого з препаратів.

Коінфекція ВІЛ і вірусом гепатиту С.

Мітохондріальна токсичність та лактоацидоз. Необхідна обережність щодо пацієнтів із ВІЛ- інфекцією та супутньою інфекцією вірусного гепатиту С, яким проводиться лікування нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (особливо диданозином і ставудином) у комплексі з комбінацією рибавірину та інтерферону альфа-2b. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які застосовують нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, лікарі при лікуванні рибавірином мають ретельно контролювати маркери мітохондріальної токсичності та лактоацидозу. Зокрема рибавірин не рекомендується приймати разом із диданозином та ставудином через ризик мітохондріальної токсичності та для обмеження ризику дублювання мітохондріальної токсичності відповідно.

Декомпенсація функції печінки у пацієнтів із коінфекцією ВІЛ і вірусом гепатиту С та прогресуючим цирозом. У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією та прогресуючим цирозом, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), може збільшуватися ризик розвитку декомпенсації функції печінки та летального наслідку. Додаткове застосування альфа-інтерферонів окремо або у комбінації з рибавірином підвищує вищезазначений ризик у даної категорії пацієнтів. Інші початкові фактори у пацієнтів із супутньою інфекцією, які можуть збільшувати ризик розвитку декомпенсації функції печінки, включають лікування диданозином та збільшення концентрації білірубіну у сироватці крові. За станом пацієнтів із супутньою інфекцією, яким проводиться як антиретровірусна терапія, так і лікування проти гепатиту, слід проводити ретельне спостереження та оцінювати під час лікування ступінь порушень за класифікацією Чайлд-П’ю. У разі виникнення печінкової декомпенсації, необхідно негайно припинити лікування проти гепатиту і провести повторну оцінку схеми антиретровірусної терапії.

Гематологічні порушення у пацієнтів із коінфекцією ВІЛ і вірусом гепатиту С. У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ) та лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, може збільшуватися ризик розвитку гематологічних порушень (наприклад нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія) порівняно із ризиком у пацієнтів із вірусом гепатиту С. Більшість таких порушень зникає при зниженні дози, але необхідно проводити ретельне спостереження за гематологічними параметрами у таких пацієнтів. У пацієнтів, яких лікують рибавірином та зидовудином, збільшується ризик розвитку анемії, тому рибавірин не рекомендується застосовувати разом із зидовудином.

Пацієнти зі зменшеною кількістю CD4-клітин. Дані щодо ефективності та безпеки лікування пацієнтів, інфікованих ВІЛ і вірусом гепатиту С, із рівнем CD4-клітин

Слід керуватися інструкцією для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів, які застосовуються разом із лікуванням вірусного гепатиту С, для отримання інформації про токсичність кожного препарату та можливе посилення токсичності при сумісному застосуванні Рибавіну і пегінтерферону альфа-2b.

Дентальні та періодонтальні порушення. Повідомлялося про розвиток дентальних та періодонтальних порушень (які можуть призводити до випадання зубів) у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію препаратом і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. До того ж, сухість у роті може негативно вливати на зуби та слизову оболонку рота під час довготривалої комбінованої терапії препаратом і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Пацієнтам слід рекомендувати ретельно чистити зуби 2 рази на день та регулярно проходити стоматологічне обстеження. Крім цього, у деяких пацієнтів може виникати блювання, після якого вони мають ретельно споліскувати ротову порожнину.

Лабораторні дослідження. Усім хворим до початку терапії рекомендується проводити загальний аналіз крові (розгорнутий аналіз із визначенням лейкоцитарної формули) та біохімічний аналіз крові (електроліти, сироватковий креатинін, печінкові проби, сечова кислота). До початку комбінованої терапії прийнятними є такі вихідні значення показників крові:

· гемоглобін дорослі: ³ 120 г/л (жінки) та ³ 130 г/л (чоловіки);

діти та підлітки: ³ 110 г/л (дівчата) та ³ 120 г/л (хлопці);

· тромбоцити ³ 100 ´109/л;

· нейтрофіли ³ 1,5 ´109/л.

Лабораторні дослідження необхідно проводити на 2-му та 4-му тижні лікування, а надалі - згідно з клінічними показаннями. Періодично протягом лікування необхідно визначати рівень РНК-ВГС.

Жінки репродуктивного віку. Жінки, які отримують лікування, та жінки – статеві партнерки чоловіків, які отримують лікування, мають щомісячно протягом усього періоду лікування та протягом 4 місяців та 7 місяців відповідно після завершення лікування проводити тести на вагітність, оскільки Рибавін не можна застосовувати вагітним.

При застосуванні препарату можливе збільшення концентрації сечової кислоти через гемоліз; тому необхідно ретельно спостерігати за схильними до цього захворювання пацієнтами для виявлення можливих ознак подагри.

Пацієнти з рідкими спадковими розладами. Кожна капсула Рибавіну містить лактози. Не слід застосовувати препарат пацієнтам з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Застосування препарату протипоказане в період вагітності.

Годування груддю. Невідомо, чи виділяється рибавірин у грудне молоко людини. Через можливий розвиток побічних реакцій у дитини годування груддю необхідно припинити до початку лікування.

Фертильність

- Фертильність: у дослідженнях на тваринах рибавірин оборотно впливав на сперматогенез.

- Тератогенність: спостерігався виражений тератогенний і/або ембріоцидальний потенціал рибавірину в усіх видів тварин, на яких проводилися відповідні дослідження, при застосуванні в дозі, що становить 1/20 рекомендованої дози для людини.

- Генотоксичність: рибавірин індукує генотоксичність.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків і жінок.

Жінки (пацієнтки). Рибавін не можна застосовувати вагітним. Для запобігання вагітності пацієнтки повинні застосовувати дуже надійні засоби контрацепції. Терапію не слід починати, поки не буде отримано негативний результат тесту на вагітність. Жінки репродуктивного віку та їхні статеві партнери мають користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування та протягом 4 місяців після завершення лікування; а протягом цього періоду потрібно щомісячно проводити стандартний тест на вагітність. Якщо жінка завагітніє під час лікування або протягом 4 місяців після завершення лікування, то їй потрібно надати інформацію про значний ризик тератогенної дії рибавірину на плід.

Чоловіки (пацієнти) і їх партнерки. Слід дотримуватися ефективних засобів контрацепції для попередження вагітності у партнерок чоловіків, які лікуються препаратом. Рибавірин накопичується у клітинах і дуже повільно виводиться з організму. Залишається невідомим можливий тератогенний або генотоксичний вплив рибавірину, який міститься у спермі, на ембріон/плід. Хоча дані відносно 300 вагітностей (батьки застосовували рибавірин), що проспективно спостерігалися, не вказують на підвищений ризик розвитку мальформацій порівняно із загальною популяцією або на яку-небудь специфічну модель мальформацій, чоловіки-пацієнти та їхні партнерки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування препаратом та протягом 7 місяців після завершення лікування.

Спосіб застосування та дози

Терапію має проводити лікар, який має досвід лікування хворих на гепатит С.

Рибавірин необхідно застосовувати у комбінації або з пегінтерфероном альфа-2b, або з інтерфероном альфа-2b.

При призначенні комбінованої терапії слід керуватися також інструкціями для медичного застосування для пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Доза препарату залежить від маси тіла пацієнта. Капсули приймати внутрішньо, з їжею, щоденно, у 2 прийоми (вранці та ввечері).

Дорослі пацієнти.

Доза препарату залежить від маси тіла пацієнта (див. таблицю 1).

Рибавірин необхідно застосовувати у комбінації або з пегінтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг/тиждень), або з інтерфероном альфа-2b (3 млн МО 3 рази на тиждень). Вибір режиму комбінованої терапії проводиться індивідуально, з урахуванням очікуваної ефективності та безпеки обраної комбінації.

Застосування рибавірину для комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

Тривалість лікування нелікованих пацієнтів.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, у яких не відбувалося зменшення HCV-РНК нижче рівня визначення або у яких не досягалася адекватна вірусологічна відповідь після 4 або 12 тижнів лікування, вірогідність розвитку стійкої вірусологічної відповіді є дуже низькою, тому таким пацієнтам рекомендується припинити це лікування.

Генотип 1:

Пацієнтам, які продемонстрували вірусологічну відповідь на 12-му тижні лікування, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (у цілому 48 тижнів).

Для пацієнтів, у яких через 12 тижнів лікування відбулося зменшення рівня HCV-РНК мінімум на 2 позначки порівняно з початковим періодом, слід провести повторну оцінку на 24 тижні лікування, і якщо рівень HCV-РНК буде нижчим рівня визначення, то необхідно провести повний курс лікування (тобто загалом 48 тижнів). Проте якщо через 24 тижні лікування рівень HCV-РНК буде все ще перевищувати рівень визначення, необхідно припинити лікування.

Для підгрупи пацієнтів з інфекцією генотипу 1 та низьким вірусним навантаженням (

24 тижні лікування результат аналізу для виявлення HCV-РНК залишається негативним, лікування можна або припинити після цих 24 тижнів або продовжити протягом ще

24 тижнів (тобто загальна тривалість лікування – 48 тижнів). Але при 24-тижневій загальній тривалості лікування може збільшуватися ризик рецидиву порівняно із

48-тижневою тривалістю лікування.

Генотип 2 чи 3: рекомендована тривалість лікування становить 24 тижні для всіх пацієнтів, крім пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, лікування яких слід проводити протягом 48 тижнів.

Генотип 4: вважається, що пацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню; проте обмежені клінічні дані виявили схожість у лікуванні цих пацієнтів і пацієнтів із генотипом 1.

Тривалість лікування для пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією.

Для пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією рекомендована тривалість лікування рибівірином у дозі, залежній від маси тіла (див. таблицю 1), становить 48 тижнів, незалежно від генотипу.

Прогнозування розвитку вірусологічної відповіді у пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією.

Рання вірусологічна відповідь на 12-му тижні лікування (зниження вірусологічного навантаження на 2 log або рівень HCV-РНК нижчий від рівня визначення) є прогностичним фактором щодо розвитку стійкої вірусологічної відповіді.

Тривалість лікування при повторному лікуванні.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: для всіх пацієнтів, незалежно від генотипу вірусу, у яких через 12 тижнів лікування відбулося зменшення HCV-РНК до рівня, нижче рівня визначення, необхідно провести 48-тижневий курс лікування. При проведенні повторного лікування у пацієнтів, у яких через 12 тижнів лікування відсутня вірусологічна відповідь (тобто величина HCV-РНК не зменшилася до рівня нижче рівня визначення), імовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді через 48 тижнів лікування є дуже низькою.

Для пацієнтів із вірусом генотипу 1, у яких відсутня реакція на лікування, доцільність повторного лікування тривалістю понад 48 тижні не вивчалася при проведенні комбінованої терапії за допомогою пегильованого інтерферону альфа-2b та рибавірину.

Застосування рибавірину для комбінації з інтерфероном альфа-2b.

Тривалість лікування.

Рекомендована тривалість лікування пацієнтів становить не менше 6 місяців. У пацієнтів, у яких лікування тривало протягом 1 року та не досягалася вірусологічна відповідь після 6 місяців лікування (рівень HCV-РНК перевищував нижчу межу визначення), імовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді (величина HCV-РНК через 6 місяців після завершення лікування знаходиться на рівні менше нижнього рівня визначення) була дуже низькою.

Генотип 1: для пацієнтів, у яких після 6 місяців лікування не виявляється HCV-РНК, необхідно продовжувати лікування протягом наступних 6 місяців (тобто загалом протягом 1 року).

Будь-який інший генотип: для пацієнтів, у яких після 6 місяців лікування не виявляється HCV-РНК, рішення про продовження лікування до 1 року базується на інших прогностичних факторах (наприклад, вік пацієнта > 40 років, чоловіча стать, наявність фіброзу).

Діти віком від 3 років і підлітки(пацієнтам, маса тіла яких менше 47 кг або тим, які не можуть ковтати капсули, призначати рибавірин 40 мг/мл у вигляді розчину для внутрішнього застосування).

Дозу рибавірину для дітей і підлітків визначати за масою тіла, а дозу пегінтерферону альфа-2b та інтерферону альфа-2b визначають за площею поверхні тіла.

Доза рибавірину для комбінації з пегінтерфероном альфа-2b:

Рибавірин у дозі 15 мг/кг на добу рекомендується застосовувати у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b для підшкірного введення у дозі 60 мкг/м² на тиждень (таблиця 2).

Доза рибавірину для комбінації з інтерфероном альфа-2b:

ибавірин та інтерферон альфа-2b застосовували відповідно у дозах 15 мг/кг на добу та

3 млн МО/м² 3 рази на тиждень (таблиця 2).

Тривалість лікування у дітей та підлітків.

Генотип 1: рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. При комбінованому лікуванні стандартним інтерфероном (достовірність негативного прогнозу становить 96 % для інтерферону альфа-2b у комбінації з рибавірином), у пацієнтів, у яких не виникла вірусологічна відповідь через 12 тижнів лікування, навряд чи пізніше виникне стійка вірусологічна відповідь. Тому дітям і підліткам, яким проводиться лікування інтерфероном альфа-2b (пегильованим або непегильованим) у комбінації з рибавірином, рекомендується відмінити таке лікування, якщо через 12 тижнів лікування рівень HCV-РНК зменшився менш ніж на 2 позначки порівняно з періодом до лікування або якщо через 24 тижні лікування все ще виявляється HCV-РНК.

Генотип 2 або 3: рекомендована тривалість лікування становить 24 тижні.

Генотип 4: рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. Дітям і підліткам, яким проводиться лікування пегінтерфероном альфа-2b для комбінації з рибавірином, рекомендується відмінити таке лікування, якщо через 12 тижнів лікування рівень HCV-РНК зменшився менш ніж на 2 позначки порівняно з періодом до лікування або якщо через 24 тижні лікування все ще виявляється HCV-РНК.

Модифікація дози для всіх пацієнтів.

При виникненні серйозних небажаних реакцій або відхилень у лабораторних показниках під час терапії рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b чи інтерфероном альфа-2b необхідно скоригувати дозу кожного препарату до зникнення небажаних ефектів. Для кращого результату лікування важливо дотримуватися призначеної схеми лікування, тому дозу необхідно підтримувати на рівні якомога ближчому до рекомендованої стандартної дози. Не можна виключити можливість негативного впливу зниження дози рибавірину на ефективність лікування.

* ВМН – верхня межа норми.

** Слід керуватися інструкціями для медичного застосування для пегінтерферону

альфа-2b або інтерферону альфа-2b щодо рекомендацій по зміні дози та припинення застосування інтерферону альфа-2b та пегильованого інтерферону альфа-2b.

Примітка 1: для дорослих пацієнтів перший раз дозу рибавірину зменшити на 200 мг на добу (за винятком пацієнтів, які приймають дозу 1400 мг, для них дозу необхідно зменшити на 400 мг на добу). При необхідності дозу слід зменшити ще на 200 мг на добу. Пацієнтам, яким зменшили дозу рибавірину до 600 мг на добу, слід приймати 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули по 200 мг ввечері.

Для дітей та підлітків, яким проводиться лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу рибавірину зменшити до

12 мг/кг на добу, а другий раз – до 8 мг/кг на добу. Для дітей та підлітків, яким проводиться лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b, дозу рибавірину зменшити до 7,5 мг/кг на добу.

Примітка 2: для дорослих пацієнтів, яким проводиться лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшити до 1 мкг/кг на тиждень. При необхідності дозу пегінтерферону альфа-2b зменшити до 0,5 мкг/кг на тиждень.

Для дітей та підлітків, яким проводиться лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшити до 40 мкг/м² на тиждень, а другий раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшити до 20 мкг/м² на тиждень.

Для дорослих пацієнтів, а також для дітей і підлітків, яким проводиться лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b, дозу інтерферону альфа-2b зменшити вдвічі.

Особливі групи пацієнтів.

Застосування при порушенні функції нирок. У зв’язку з вираженим зниженням кліренсу креатиніну у пацієнтів із нирковою дисфункцією фармакокінетика рибавірину у таких пацієнтів порушується. Тому рекомендовано оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до початку терапії рибавірином. Пацієнтам із кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв не слід лікуватися рибавірином. Пацієнтам із порушенням ниркової функції слід проводити ретельний огляд на можливість розвитку анемії. Якщо концентрація креатиніну у сироватці крові збільшиться до > 2 мг/дл (таблиця 3), необхідно припинити застосування рибавірину та пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Застосування при порушенні функції печінки. Фармакокінетичного впливу рибавірину на функцію печінки не виявлено, тому для пацієнтів із печінковою недостатністю модифікація дози рибавірину не потрібна. Застосування рибавірину протипоказано при тяжкій дисфункції печінки або при декомпенсованому цирозі печінки.

Застосування пацієнтам літнього віку (³ 65 років). Явної залежності фармакокінетики рибавірину від віку немає. Однак, як і у молодших пацієнтів, рекомендовано оцінювати функцію нирок до початку терапії рибавірином.

Застосування дітям.Рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b можна призначити дітям віком від 3 років та підліткам. Вибір схеми лікування залежить від індивідуальних характеристик пацієнта. Безпеку та ефективність рибавірину у комбінації з іншими формами інтерферону (тобто крім

альфа-2b) для цієї категорії пацієнтів не оцінювали.

Застосування пацієнтам із супутньою ВІЛ-інфекцією.У пацієнтів, які отримуютьтерапіюнуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази у комплексі з комбінацією рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, може зростати ризик виникнення мітохондріальної токсичності, лактоацидозу та печінкової недостатності. При призначенні такої терапії слід також керуватися інструкцією для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат не впливає або чинить лише незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами; але при його комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b може змінюватися така здатність. Тому пацієнтам, у яких під час лікування з'явилися втома, сонливість або сплутаність свідомості, рекомендується уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Діти

Ріст і розвиток (діти і підлітки).

Упродовж курсу комбінованого лікування інтерфероном (стандартним і пегільованим)/ рибавірином тривалістю 48 тижнів у пацієнтів віком від 3 до 17 років часто спостерігалися зниження маси тіла і уповільнення росту. Наявні дані за тривалий період відносно лікування дітей комбінацією пегільованого інтерферону/рибавірину також свідчать про істотне уповільнення росту. У 32 % (30/94) пацієнтів спостерігалося зниження процентиля росту, що відповідає віку на > 15 процентиля через 5 років після завершення терапії.

Наявні дані за триваліший період лікування дітей комбінацією стандартного інтерферону/рибавірину також свідчать про істотне уповільнення росту (зниження процентиля росту на >15 порівняно з початковим показником) у 21% (n=20) дітей, навіть якщо лікування завершилося більше 5 років тому. Остаточні дані про ріст у дорослому віці отримано відносно 14 із цих дітей; згідно з даними у 12 пацієнтів зберігався дефіцит показника росту > 15 процентиля через 10-12 років після закінчення лікування.

Індивідуальна оцінка користі/ризику у дітей.

Очікувану користь при лікуванні слід ретельно зіставити з даними з безпеки, отриманими у клінічних дослідженнях за участю дітей і підлітків.

­ Важливо враховувати, що комбінована терапія індукує затримку росту, що призводить до пониженого показника зросту у деяких пацієнтів.

­ Ризик слід зіставити з такими характеристиками захворювання у дитини, як ознаки прогресування захворювання (особливо фіброз), супутні захворювання, які можуть негативно впливати на прогресування захворювання (наприклад супутня ВІЛ-інфекція), а також із прогностичними чинниками відносно вірусологічної відповіді (генотип вірусу гепатиту С і вірусне навантаження).

Якщо можливо, лікування дитини слід проводити після пубертатного стрибка росту, щоб понизити ризик затримки росту. Хоча дані обмежені, не спостерігалося ознак віддалених наслідків відносно статевого дозрівання протягом 5 років подальшого спостереження.

Додатковий моніторинг функції щитовидної залози у дітей і підлітків.

Приблизно у 12–21 % дітей, які отримували лікування препаратом та інтерфероном альфа-2b (пегільованим і непегільованим), спостерігалося підвищення рівня ТТГ. Приблизно у 4% пацієнтів спостерігалося транзиторне зниження рівня гормону (нижче нижньої межі норми). Перед початком застосування інтерферону альфа-2b слід визначити рівні ТТГ. При виявленні будь-якої патології з боку щитовидної залози провести стандартне лікування. Якщо рівень ТТГ вдається підтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні, можна почати лікування інтерфероном альфа-2b (пегільованим і непегільованим). Спостерігалося порушення функції щитовидної залози в ході лікування препаратом і інтерфероном альфа-2b, а також препаратом Рибавін і пегінтерфероном альфа-2b. При виявленні патології з боку щитовидної залози слід визначити тиреоїдний статус і провести відповідне лікування. У дітей і підлітків слід контролювати функцію щитовидної залози кожні 3 місяці (зокрема визначати рівень ТТГ).

Передозування

Схема лікування трьома препаратами. Дивися інструкцію на боцепревір.

Схема лікування двома препаратами. Відомий максимальний рівень передозування препаратом під час проведення клінічних досліджень становив 10 г (50 капсул по 200 мг) разом із 39 млн МО інтерферону альфа-2b у вигляді розчину для ін’єкцій (13 підшкірних ін’єкцій по 3 млн МО). Таку кількість з метою самогубства прийняв пацієнт протягом дня. Пацієнт спостерігався 2 дні у відділенні невідкладної терапії; за цей час жодних побічних реакцій, пов’язаних з передозуванням, відзначено не було.

Побічні реакції

Дорослі.

Інфекції та інвазії: вірусна інфекція, фарингіт, бактеріальна інфекція (включаючи сепсис), грибкова інфекція, грип, інфекція дихальних шляхів (у т.ч. нижніх дихальних шляхів), бронхіт, простий герпес, синусит, середній отит, риніт, інфекція сечовивідних шляхів, інфекція у місці ін’єкції, пневмонія.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи): невизначене новоутворення.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, гемолітична анемія, апластична анемія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, лімфопенія, справжня еритроцитарна аплазія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості; саркоїдоз; ревматоїдний артрит (новий або загострений); синдром Фогта-Коянагі-Хараді; системний червоний вовчак; васкуліт; реакції гострої гіперчутливості; включаючи кропив’янку; ангіоневротичний набряк; бронхоспазм; анафілаксія.

З боку ендокринної системи: гіпотиреоз, гіпертиреоз.

Метаболічні порушення: анорексія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокальціємія, дегідратація, збільшення апетиту, цукровий діабет, гіпертригліцеридемія.

Психічні порушення: депресія, неспокій, емоційна нестабільність, безсоння, суїцидальні думки, психоз, агресивна поведінка, сплутаність свідомості, ажитація, гнів, зміна настрою, незвична поведінка, нервозність, порушення сну, зниження лібідо, апатія, незвичні сни, плаксивість, спроба самогубства, напад паніки, галюцинації, біполярний розлад, суїцид, думки про вбивство, манії, зміна розумового статусу.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, сухість у роті, зниження концентрації уваги, амнезія, порушення пам’яті, мігрень, атаксія, парестезія, дисфонія, втрата смакових відчуттів, гіпестезія, гіперестезія, гіпертонія, сонливість, погіршення уваги, тремор, дисгевзія, нейропатія, периферична нейропатія, напади (судоми), цереброваскулярна геморагія, цереброваскулярна ішемія, енцефалопатія, полінейропатія, лицьовий параліч, мононейропатія.

З боку органів зору: погіршення зору, нечіткість зору, кон’юнктивіт, подразнення очей, біль в очах, порушення з боку слізних залоз, сухість очей, кровотеча у сітківці, ретинопатії (включаючи макулярний набряк), оклюзія артерії сітківки, оклюзія вени сітківки, неврит зорового нерва, папілярний набряк, зниження гостроти зору або поля зору, ексудати із сітківки.

З боку органів слуху: вертиго, ослаблення/втрата слуху, шум у вухах, біль у вухах.

З боку серця: пальпітація, тахікардія, інфаркт міокарда, кардіоміопатія, аритмія, ішемічна хвороба серця, перикардіальний випіт, перикардит.

Судинні розлади: артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, припливи, васкуліт, периферична ішемія.

З боку органів дихання: задишка, кашель, носова кровотеча, порушення дихання, застій у дихальних шляхах, застій у синусах, закладеність носа, ринорея, посилення секреції верхніх дихальних шляхів, біль у горлі та глотці, непродуктивний кашель, легеневий інфільтрат, пневмоніт, інтерстиціальний пневмоніт.

З боку травного тракту: діарея, блювання, нудота, біль у животі, виразковий стоматит, стоматит, виразки у роті, коліт, біль у правому верхньому підребер’ї, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, глосит, хейліт, здуття живота, кровотеча ясен, гінгівіт, часті рідкі випорожнення, зубний біль, запор, метеоризм, панкреатит, біль у роті, ішемічний коліт, виразковий коліт, порушення з боку пародонту, стоматологічні порушення.

З боку гепатобіліарної системи: гепатомегалія, жовтяниця, гіпербілірубінемія, гепатотоксичність (включаючи летальні випадки).

З боку шкіри: облисіння, свербіж, сухість шкіри, висипання, псоріаз, посилення псоріазу, екзема, реакція фоточутливості, макулопапульозні висипання, еритематозні висипання, нічна пітливість, гіпергідроз, дерматит, акне, фурункул, еритема, кропив’янка, порушення з боку шкіри, синець, підвищена пітливість, незвична структура волосся, порушення з боку нігтів, шкірний саркаїдоз, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема.

З боку кістково-м’язової системи: артралгія, міалгія, кістково-м’язовий біль, артрит, біль у спині, судоми м’язів, біль у кінцівках, біль у кістках, слабкість м’язів, рабдоміоліз, міозит.

З боку сечовидільної системи: часте сечовипускання, поліурія, сеча незвичного кольору, порушення функції нирок, ниркова недостатність, нефротичний синдром.

З боку репродуктивної системи: жінки: аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, дисменорея, біль у грудях, порушення з боку яєчників, вагінальні порушення; чоловіки – імпотенція, простатит, еректильна дисфункція, статева дисфункція (не визначена).

Системні порушення та реакції у місці ін’єкції: запалення у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, некроз у місці ін’єкції, підвищена втомлюваність, озноб, пірексія, грипоподібні симптоми, астенія, дратівливість, біль у грудях, дискомфорт у грудях, периферичний набряк, нездужання, незвичне самопочуття, спрага, набряк обличчя.

Лабораторні показники: зменшення маси тіла, шум у серці.

Зниження концентрації гемоглобіну більш ніж на 40 г/дл спостерігалося у 30 % пацієнтів, яким проводили лікування рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b, та у 37 % пацієнтів, яким проводили лікування рибавірином та інтерфероном альфа-2b. Зниження концентрації гемоглобіну до рівня нижче 100 г/дл спостерігалося у 14 % дорослих пацієнтів та у 7 % дітей та підлітків, яким проводили лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або з інтерфероном альфа-2b.

Більшість випадків анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії були слабко вираженими

(І-ІІ ступінь за класифікацією ВООЗ). Кілька випадків більш вираженої нейтропенії спостерігалися у пацієнтів, яким проводили лікування рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b. Серед пацієнтів із підвищеним рівнем сечової кислоти у дуже невеликої кількості пацієнтів, яким проводили комбіноване лікування, з’явилися клінічні ознаки подагри, але у жодному такому випадку не потрібно було змінювати дозу.

Пацієнти із супутньою ВІЛ-інфекцією.

У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, які приймали рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, іншими побічними реакціями (які не спостерігалися у пацієнтів із моноінфекцією вірусного гепатиту С) були такі: оральний кандидоз, набута ліподистрофія, зниження кількості лімфоцитів CD4, зниження апетиту, збільшення рівня гама-глютамілтрансферази, біль у спині, збільшення рівня амілази у крові, збільшення рівня молочної кислоти у крові, цитолітичний гепатит, збільшення рівня ліпази та біль у кінцівках.

Мітохондріальна токсичність.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, яким проводять ВААРТ та комплексне лікування рибавірином для усунення супутньої інфекції, спричиненої вірусом гепатиту С, відзначалися випадки мітохондріальної токсичності та молочнокислого ацидозу.

Лабораторні показники у пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією.

У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією частіше виникали такі ознаки гематологічної токсичності як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія, але у більшості випадків такі порушення зникали при зміні дози і не вимагали дострокового припинення лікування. Гематологічні порушення частіше виникали у пацієнтів, які приймали рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, порівняно з пацієнтами, які приймали рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2b.

Зменшення кількості лімфоцитів CD4.

Лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b протягом перших

4 тижнів супроводжувалося зменшенням абсолютної кількості клітин CD4+, але при цьому відносна кількість клітин CD4+ не зменшувалася. Таке зменшення абсолютної кількості клітин CD4+ було оборотним після зниження дози або припинення лікування. Застосування рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b не супроводжувалося помітним негативним впливом на контроль віремії ВІЛ протягом періоду лікування або подальшого спостереження. Дані про безпеку для пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією з показником CD4

Діти.

У комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

Профіль побічних реакцій у дітей в основному схожий з таким у дорослих пацієнтів, але деякі побічні реакції є специфічними для дитячого віку і стосуються затримки росту. Спостерігалася затримка росту, оборотність якої невідома. Під час лікування зниження маси тіла і затримка росту були дуже частими явищами, а також спостерігалося гальмування швидкості росту.

Ступінь зниження росту був найбільшим у дітей препубертатного віку.

Найчастішими побічними реакціями у всіх пацієнтів були пірексія, головний біль, нейтропенія, підвищена втомлюваність, анорексія та еритема у місці ін’єкції. Більшість побічних реакцій, про які повідомлялося, були слабко або помірно вираженими. Сильно виражені побічні реакції включали біль у місці ін’єкції, біль у кінцівках, головний біль,нейтропенію та пірексію. Важливими побічними реакціями, що виникали у період лікування, були нервозність, агресія, гнів, депресія/депресивний настрій тагіпотиреоз.

У комбінації з інтерфероном альфа-2b.

Профіль побічних реакцій у групі дітей загалом був схожим з таким у дорослих пацієнтів, але деякі побічні реакції були специфічними для дитячого віку і стосувалися затримки росту. Протягом 48-тижневого комбінованого лікування інтерфероном альфа-2b і рибавірином спостерігалася затримка росту, оборотність якої невідома. Зокрема, у період від початку лікування до завершення періоду тривалого спостереження процент ступіню зниження середнього росту був найбільшим у дітей препубертатного віку.

Крім того, протягом періоду лікування і шестимісячного періоду спостереження після лікування у дітей частіше відзначалися думки про самогубство і спроби самогубства, ніж у дорослих пацієнтів. У дітей, як і у дорослих пацієнтів, також спостерігалися інші психічні розлади (наприклад, депресія, емоційна нестабільність і сонливість). Крім того, у дітей частіше, ніж у дорослих пацієнтів, виникали реакції у місці ін’єкції, пірексія, анорексія, блювання та емоційна нестабільність.

Нижче наводяться побічні реакції, які спостерігалися у дітей, яким проводили лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b.

Інфекції та інвазії: вірусна інфекція, фарингіт, грибкова інфекція, бактеріальна інфекція, легенева інфекція, назофарингіт, стрептококовий фарингіт, середній отит, синусит, абсцес зуба, грип, оральний герпес, простий герпес, інфекція сечовивідних шляхів, вагініт, гастроентерит, пневмонія, аскаридоз, ентеробіоз, оперізуючий лишай, целюліт.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи): невизначене новоутворення.

З боку системи крові: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія.

З боку ендокринної системи: гіпотиреоз, гіпертиреоз, вірилізм.

Метаболічні порушення: анорексія, підвищення апетиту, зниження апетиту, гіпертригліцеридемія, гіперурикемія.

Психічні порушення: депресія, безсоння, емоційна нестабільність, суїцидальні думки, агресія, сплутаність свідомості, схильність до афекту, зміна поведінки, ажитація, сомнамбулізм, тривога, зміна настрою, неспокій, нервозність, порушення сну, незвичні сни, апатія, незвична поведінка, депресивний настрій, емоційні розлади, страх, нічні кошмари.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, гіперкінезія, тремор, дисфонія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія, зниження концентрації уваги, сонливість, погіршення уваги, погана якість сну, невралгія, летаргія, психомоторна гіперактивність.

З боку органів зору: кон’юнктивіт, біль в очах, порушення з боку слізних залоз, геморагія у кон’юнктиві, свербіж очей, кератит, нечіткість зору, фотофобія.

З боку органів слуху: вертиго.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія, пальпітація, блідість, хвороба Рейно, припливи, артеріальна гіпотензія.

З боку системи дихання: задишка, тахіпное, носова кровотеча, кашель, закладеність носа, подразнення у носі, ринорея, чхання, біль у горлі та глотці, тяжке дихання, дискомфорт у носі.

З боку травного тракту: біль у животі, біль у верхній частині живота, блювання, діарея, нудота, виразки у роті, ульцеративний стоматит, стоматит, афтозний стоматит, диспепсія, хейліт, глосит, гастроезофагеальний рефлюкс, ректальне порушення, шлунково-кишкові розлади, запор, часті рідкі випорожнення, зубний біль, стоматологічне порушення, дискомфорт у шлунку, біль у роті, гінгівіт.

З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки, гепатомегалія.

З боку шкіри: облисіння, висипання, свербіж, реакція фоточутливості, макулопапульозний висип, екзема, гіпергідроз, акне, порушення з боку шкіри, порушення з боку нігтів, зміна кольору шкіри, сухість шкіри, еритема, синець, пігментація, атопічний дерматит, ексфоліація шкіри.

З боку кістково-м’язової системи: артралгія, міалгія, кістково-м’язовий біль, біль у кінцівках, біль у спині, контрактура м’яза.

З боку сечовидільної системи: енурез, порушення сечовипускання, нетримання сечі, протеїнурія.

З боку репродуктивної системи: дівчата – аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, вагінальні порушення, дисменорея; хлопці – біль у яєчках.

Системні порушення та реакції у місці ін’єкції: реакція у місці ін’єкції, запалення, еритема, біль, затвердіння; підвищена втомлюваність, озноб, пірексія, грипоподібні симптоми, астенія, нездужання, дратівливість, біль у грудях, набряки; свербіж, висипання, сухість у місці ін’єкції; відчуття холоду, дискомфорт у грудях, набряк обличчя.

Лабораторні показники: зменшення швидкості росту (знижений ріст і/або маса тіла для даного віку), збільшення рівня тиреоїдстимулюючого гормону у крові, збільшення рівня тироглобуліну, наявність антитиреоїдних антитіл.

Травми, отруєння та процедуральні ускладнення:подряпини на шкірі, забиті місця.

При застосуванні рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b більшість змін лабораторних показників слабко або помірно виражені. При зниженні концентрації гемоглобіну, кількості лейкоцитів, тромбоцитів, нейтрофілів, а також при збільшенні рівня білірубіну може знадобитися зниження дози або припинення лікування. Зміни лабораторних показників, що спостерігалися у деяких пацієнтів, яким проводили лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, у межах кількох тижнів після завершення лікування поверталися до початкових величин.

Фармакокінетика рибавірину та інтерферону альфа-2b (нормалізована за дозою) не розрізнялася у дорослих та дітей або підлітків віком від 5 до 16 років.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 4 капсули у блістері, по 1 блістеру у паперовому конверті.

По 4 капсули у блістері, по 1 блістеру у паперовому конверті, по 10 конвертів у картонній коробці.

По 4 капсули у блістері, по 30 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску

за рецептом.

Виробник

Люпін Лімітед.

Місцезнаходження

A-28/1, М.I.Д.Cі., Чікалтана, Аурангабад 431210, Індія.